特异性结合PD-1和TIM-3的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合PD

【技术实现步骤摘要】
特异性结合PD
‑
1和TIM
‑
3的抗体及其用途
[0001]序列表
[0002]本申请包含经由EFS
‑
Web递交的序列表，其全部内容全文以引用方式并入本文。2016年10月28日创建的ASCII文本文件命名为“JBI5071WOPCT2_ST25.txt”，并且大小为418千字节。


[0003]本专利技术涉及特异性结合PD
‑
1和TIM
‑
3的抗体、编码该抗体或片段的多核苷酸以及制备和使用前述物质的方法。

技术介绍

[0004]免疫系统受共刺激和共抑制配体和受体的网络的严格控制。这些分子提供T细胞活化的次级信号，并提供正负信号的平衡网络以最大化针对感染和肿瘤的免疫应答，同时限制对自身的免疫(Wang等人，(2011年3月7日电子版)J Exp Med 208(3):577
‑
92；Lepenies等人，(2008)Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 8:279
‑
288)。
[0005]免疫检查点疗法在T细胞中靶定共抑制途径来促进抗肿瘤免疫应答，已经在癌症患者临床护理中取得了进展。
[0006]PD
‑
1是一种在肿瘤微环境(TME)中抑制CD4
+
和CD8
+
T细胞功能的阴性免疫检查点分子。PD
‑
1与其配体(PD
‑
L1和PD
‑
L2)的接合通过抑制T细胞受体信号转导的多个途径下游而驱动肿瘤内T细胞无反应性和衰竭，从而导致T细胞存活率、生长和增殖降低，效应子功能受损并且新陈代谢改变。临床前研究示出PD
‑
1途径阻断可逆转T细胞衰竭并且刺激抗肿瘤免疫性。
[0007]PD
‑
1途径从而有助于经由免疫破坏使TME中的T细胞功能下调以及肿瘤逃逸。在TME中，除表达高水平的PD
‑
1之外，衰竭的T细胞还表达其它抑制性受体，包括CTLA
‑
4、TIM
‑
3、LAG
‑
3、CD244、TIGIT和CD160(参见例如Pauken&Wherry；2015,Trends in Immunology 36(4):265
–
276)。
[0008]TIM
‑
3是一种表达于分泌IFN
‑
γ的Th1(辅助T细胞1)CD4
+
细胞和细胞毒性CD8
+
T细胞上的跨膜受体。TIM
‑
3通常不表达于原初T细胞，而是在活化的效应子T细胞上上调。TIM
‑
3在调节体内免疫性和耐受性中起作用(参见Hastings等人，(2009)Eur J Immunol 39(9):2492
‑
501)。
[0009]PD
‑
1抗体已描述于例如：美国专利5,897,862和7,488,802，以及国际专利公布WO2004/004771、WO2004/056875、WO2006/121168、WO2008/156712、WO2010/029435、WO2010/036959、WO2011/110604、WO2012/145493、WO2014/194302、WO2014/206107、WO2015/036394、WO2015/035606、WO2015/085847、WO2015/112900和WO2015/112805中。
[0010]TIM
‑
3抗体已描述于例如：Monney等人，Nature(2002)415(6871):536
‑
41，以及国际专利公布WO2011/155607、WO2013/006490和WO2015/117002中。
[0011]与TIM
‑
3抗体和PD
‑
L1抗体组合已在例如国际专利公布WO2011/159877中有所评
价。
[0012]虽然抗
‑
PD
‑
1/PD
‑
L1抗体在患有多发性实体瘤的患者中表现出令人鼓舞的临床应答，但是应答率仍然相当低，在经预处理的患者中为约15％至20％(Swaika等人，(2015)Mol Immunol doi:10.1016/j.molimm.2015.02.009)。
[0013]因此，需要抑制检查点抑制剂(诸如PD
‑
1和TIM
‑
3)的免疫抑制活性的新治疗剂，以用于癌症免疫疗法并且治疗将受益于增强免疫应答的其它病症，例如慢性感染。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供一种分离的拮抗性双特异性PD
‑
1/TIM
‑
3抗体，包含特异性结合PD
‑
1的第一域和特异性结合TIM
‑
3的第二域，包含如本文所述的特定的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3、VH、VL、重链或轻链氨基酸序列。
[0015]本专利技术还提供一种分离的拮抗性双特异性PD
‑
1/TIM
‑
3抗体，包含特异性结合PD
‑
1的第一域和特异性结合TIM
‑
3的第二域，其中第一域包含分别为SEQ ID NO:10、14、17、23、26和32的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且第二域包含分别为SEQ ID NO:97、105、115、124、133和143的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0016]本专利技术还提供一种分离的拮抗性双特异性PD
‑
1/TIM
‑
3抗体，包含特异性结合PD
‑
1的第一域和特异性结合TIM
‑
3的第二域，其中第一域包含分别为SEQ ID NO:10、14、17、23、26和32的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且第二域包含分别为SEQ ID NO:91、99、108、118、127和136的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0017]本专利技术还提供一种分离的拮抗性双特异性PD
‑
1/TIM
‑
3抗体，包含特异性结合PD
‑
1的第一域和特异性结合TIM
‑
3的第二域，其中第一域包含分别为SEQ ID NO:66、67、68、69、70和71的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且第二域包含分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的拮抗性双特异性PD
‑
1/TIM
‑
3抗体，包含特异性结合PD
‑
1的第一域和特异性结合TIM
‑
3的第二域，其中：a) 所述第一域包含分别为SEQ ID NO: 10、14、17、23、26和32，或者分别为SEQ ID NO: 66、67、68、69、70和71的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且b) 所述第二域包含分别为SEQ ID NO: 97、105、115、124、133和143，或者分别为SEQ ID NO: 91、99、108、118、127和136的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗体，其中：a) 所述第一域包含分别为SEQ ID NO: 10、14、17、23、26和32的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且所述第二域包含分别为SEQ ID NO: 97、105、115、124、133和143的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；b) 所述第一域包含分别为SEQ ID NO: 66、67、68、69、70和71的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且所述第二域包含分别为SEQ ID NO: 97、105、115、124、133和143的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；或者c) 所述第一域包含分别为SEQ ID NO: 66、67、68、69、70和71的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；并且所述第二域包含分别为SEQ ID NO: 91、99、108、118、127和136的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中：a) 所述第一域包含SEQ ID NO: 48的VH和SEQ ID NO: 56的VL，并且所述第二域包含SEQ ID NO: 153的VH和SEQ ID NO: 162的VL；b) 所述第一域包含SEQ ID NO: 64的VH和SEQ ID NO: 65的VL，并且所述第二域包含SEQ ID NO: 153的VH和SEQ ID NO: 162的VL；或者c) 所述第一域包含SEQ ID NO: 64的VH和SEQ ID NO: 65的VL，并且所述第二域包含SEQ ID NO: 146的VH和SEQ ID NO: 156的VL。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：a)...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：