mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用技术

本申请属于医药技术领域，具体涉及一种mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。本发明专利技术的mTOR蛋白降解靶向嵌合体化合物表现出强大的mTOR抑制能力并抑制MCF

【技术实现步骤摘要】
mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用


[0001]本申请属于医药
，具体涉及一种mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]雷帕霉素机制靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于磷酸肌醇3
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激酶相关激酶(PIKK)家族。mTOR复合物mTORC1和mTORC2作为营养、能量和氧化还原感受器，均参与调控PI3K/AKT/mTOR通路。PI3K/AKT下游mTORC1的激活，促进了蛋白质、脂质和核苷酸的产生，这有利于细胞的生存、生长和增殖；mTORC2通过调节蛋白激酶，包括AKT等，促进细胞的增殖和存活。研究发现，mTOR异常活跃在各种类型的癌症中，增加了细胞增殖和新陈代谢，从而促进肿瘤的启动和发展。
[0003]mTOR与致癌通路的密切关系使其成为肿瘤治疗的一个有效靶点。目前，mTOR抑制剂已被用于多种癌症的治疗，但仍存在潜在毒性的问题。高效mTOR选择性抑制剂MLN0128(也称为INK128，Sapaniertib，TAK
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228)在各种人类肿瘤异种移植模型中显示出强大的体内外活性，已经对骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌和原发渗出性淋巴瘤等实体肿瘤进行了临床试验。然而，由于继发毒性导致剂量减少等原因，MLN0128在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的临床疗效有限。
[0004]蛋白质水解靶向嵌合体(PROTACs)是一种双功能分子，可通过泛素
‑/>蛋白酶体途径靶向蛋白质降解。从结构上看，PROTAC由两个功能部分组成，一端是高度特异性结合目的蛋白的“弹头”，另一端是E3连接酶识别的配体，二者通过连接子连接。目前，多种与恶性肿瘤有关的蛋白激酶作为PROTAC靶标均取得良好的效果，包括磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、癌基因融合蛋白(BCR
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ABL)、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)等。然而，该技术在靶向mTOR降解方面鲜有报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的目的在于提供一种mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。
[0006]为此，本专利技术提出了mTOR蛋白降解靶向嵌合体，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：
[0007][0008]优选的，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：
[0009][0010]或者，优选的，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：
[0011][0012]或者，优选的，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：
[0013][0014]上述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括如下步骤：
[0015][0016]根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术提出了mTOR蛋白降解靶向嵌合体在制备mTOR抑制剂中的应用。
[0017]根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术还提出了mTOR蛋白降解靶向嵌合体在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
[0018]根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术还提出了mTOR蛋白降解靶向嵌合体在制备预防和/或治疗乳腺癌药物中的应用。
[0019]根据本专利技术的具体实施方式，本专利技术还提出了mTOR蛋白降解靶向嵌合体在制备诱导MCF
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7细胞的自噬药物中的应用。优选化合物P1在制备诱导MCF
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7细胞的自噬药物中的应用。
[0020]本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
[0021]本专利技术的化合物临床所用剂量为0.01
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1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
[0022]另外，根据本专利技术上述具体实施方式提出的药物及其应用，还可以具有如下附加的技术特征：
[0023]一种药物组合物，含有权利要求1所述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体和药学上可接受的辅料。
[0024]上述的组合物在制备mTOR抑制剂中的应用。
[0025]本专利技术所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、
口服液、汤剂、滴丸剂等。
[0026]本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
[0027]本专利技术的有益效果：
[0028]药理实验结果表明：
[0029](1)基于PROTAC的策略，合成了MLN0128与pomalidomide的偶联物并对其生物学机制进行了评价。化合物表现出强大的mTOR抑制能力并抑制MCF
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7的增殖。化合物P1可以减少mTOR下游蛋白p
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S6(Ser240/244)和p
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AKT(Ser473)的表达，进一步研究表明，我们的化合物通过诱导自噬抑制癌细胞生长，而对细胞凋亡或细胞周期没有影响。
[0030](2)通过新的合成路线合成了纯度95％以上目标化合物P1
‑
P3。目标化合物的合成如路线1所示：以pyrazolo[3,4
‑
d]pyrimidin
‑4‑
amine的卤代物为原料，通过Suzuki偶联反应和取代反应得到吡唑环的N
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1位取代的MLN0128衍生物5,8,11，化合物8脱保护得到9。化合物11水解得到12。根据文献报道的方法，以pomalidomide13为原料，通过酰化、叠氮化和还原反应得到pomalidomide的叠氮衍生物15和氨基衍生物16。pomalidomide与Br
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PEG3
‑
t
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butyl ester17发生取代反应得到化合物18。中间体5与叠氨化物15进行click反应，得到化合物P1。中间体12与16缩合得到化合物P2。中间体9与18缩合得到化合物P3。目标化合物P1
‑
P3的纯度通过核磁和高压液相鉴定在95％以上。
附图说明
[0031]图1为目标化合物P1
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P3对人乳腺癌细胞MCF
‑
7的抗细胞增殖活性图；
[0032]图2为不同浓度的P1对MCF
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7细胞状态的影响图；
[0033]图3为化合物P1作用后的MCF
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7细胞中mTOR下游蛋白p
‑
S6(Ser240/244)和p
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AKT(Ser473)的表达量变化图；
[0034]图4为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.mTOR蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：2.根据权利要求1所述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：3.根据权利要求1所述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：4.根据权利要求1所述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于，所述mTOR蛋白降解靶向嵌合体的结构式如下：
5.权利要求1或2或3所述的mTOR蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，包括如下步骤：6.权利要求1
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4任一权利要求书所述的mTOR蛋白...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛蓓蓓，赵盼，颜培正，赵东升，
申请(专利权)人：山东中医药大学，
类型：发明
国别省市：