一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑-吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法。

技术介绍

[0002]目前细菌耐药问题日趋严重，对人类健康造成极大威胁，成为全球关注的热点。细菌耐药性的产生与目前抗菌药的滥用有着重要关联。近年来，耐药细菌越来越多，耐药范围越来越广，程度越来越高，多重耐药菌不断出现，因此探索具有新型抗菌作用机制、良好生物利用度且广谱的抗菌药物具有重要意义。
[0003]截短侧耳素是由高等真菌产生的一种二萜类兽用抗生素，对革兰阳性菌和支原体有强抗菌活性。1951年被Kavanagh等首先发现、定义并分离，随后通过化学修饰，获得了活性增强和水溶性提高的新衍生物。其中新型兽用衍生物泰妙菌素和沃尼妙林的成功研发以及人用药物瑞他莫林和来法莫林的成功上市，预示着截短侧耳素衍生物的深入开发具有良好的前景。其发挥抗菌作用的主要结构是化合物中的三环骨架，能够与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶活性中心(PTC)形成诱导契合效应，导致其亚基发生重排，同时三环核心突出部分能够覆盖核糖体P位点。这种抗菌机制不同于其他抑制蛋白合成的抗生素，从而使得对截短侧耳素的研究已成为国际上的热点。
[0004]季铵盐化合物是一类阳离子表面活性剂，具有溶解性好、化学性能稳定、使用方便、低毒高效、广谱抗菌等优点，一般用在医疗消毒杀菌上比较多，而且该类杀菌剂具有较强的细胞穿透性、稳定性好、低毒、杀菌持续性时间长等特点，杀菌效果显著。
[0005]截短侧耳素对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性，但其溶解性较差。

技术实现思路

[0006]为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物及其合成方法，用于治疗耐药菌引起的感染性疾病。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0008]本专利技术提供了一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：
[0009][0010]式中，R为或3
‑
16个碳的烷烃中的一种；
[0011]其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。
[0012]优选地，代表性化合物选自如下化合物：
[0013][0014]优选地，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。
[0015]本专利技术还公开了上述具有抗耐药菌活性的含噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
[0016](1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；
[0017]其中，中间体Ⅰ为
[0018](2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和5
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(4
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吡啶基)
‑
1，3，4
‑
二唑
‑2‑
硫醇为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；
[0019]其中，中间体Ⅱ为
[0020](3)以步骤(2)制得的中间体Ⅱ和含不同取代的溴苄类化合物、溴甲基芳杂环类化合物或碳原子数为3
‑
16的溴代烷烃类化合物为原料进行反应，经分离纯化，即得如通式Ⅰ所示结构的具有噁二唑
‑
吡啶季铵盐侧链的截短侧耳素衍生物。
[0021]优选地，步骤(1)中，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.2；步骤(2)中，中间体Ⅰ与5
‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1，3，4
‑
二唑
‑2‑
硫醇的摩尔比为1：1.2；步骤(3)中，中间体Ⅱ与含不同取代的溴苄类化合物的摩尔比为1：(2
‑
6)。
[0022]优选地，步骤(1)中，所述反应是采用二氯甲烷作为溶剂，以三乙胺和4
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二甲氨基吡啶作为催化剂，在室温下搅拌反应8小时；步骤(2)所述有机溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺；所述反应是在60℃下加热反应6小时，所述催化剂为碳酸钾、三乙胺、碘化钾和碳酸铯中的一种或多种；步骤(3)所述反应是采用甲苯、丙酮或乙腈作为溶剂，反应时间为12
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48小时。
[0023]本专利技术还公开了上述具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物在制备抗菌产品中的应用。
[0024]优选地，所述抗菌产品为治疗感染性疾病的药物制剂。
[0025]进一步优选地，所述感染性疾病为人或动物由耐药菌引起的感染性疾病。
[0026]进一步优选地，所述耐药菌为多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素粪肠球菌或耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌。
[0027]优选地，所述药物包括药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的一种或多种。
[0028]本专利技术还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物作为活性成分。
[0029]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0030]本专利技术提供的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，通过改造截短侧耳素C
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14号侧链，对中间体Ⅱ进行季铵化修饰，成功制备出一种抗菌活性、溶解性都显著改善的截短侧耳素衍生物。经初步生物活性测试和安全性评价表明该类截短侧耳素衍生物具有较好的抗菌活性和安全性，体外抗菌活性测定证明，合成的化合物1
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18对皮葡萄球菌ATCC 12228、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、ATCC 25923和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591、鲍曼不动杆菌ATCC 19606和大肠杆菌ATCC 25922均显示出了不同程度的抑制作用，优选化合物2、14和17对ATCC 12228的抑制效果远胜于三种上市药物(瑞他莫林、泰妙菌素和沃尼妙林)；优选化合物2和17对ATCC 25923菌株和耐甲氧西林金黄
色葡萄球菌的抑菌效果优于三种上市药物；优选化合物2对大肠杆菌的抑菌效果与瑞他莫林相当，具有广谱抗菌活性；此外，优选化合物2、14、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，其特征在于，为通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：式中，R为或3
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16个碳的烷烃中的一种；其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。2.根据权利要求1所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，其特征在于，代表性化合物选自如下化合物：3.根据权利要求1所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、
甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。4.权利要求1
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3任意一项所述的一种具有抗耐药菌活性的含噁二唑
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吡啶季铵盐侧链截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：(1)将截短侧耳素与对甲苯磺酰氯反应，得到中间体Ⅰ；其中，中间体Ⅰ为(2)以步骤(1)制得的中间体Ⅰ和5
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(4
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吡啶基)
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1，3，4
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二唑
‑2‑
硫醇为原料，有机溶剂溶解，在催化剂催化及加热的条件下反应，后经分离纯化得到中间体Ⅱ；其中，中间体Ⅱ为(3)以步骤(2)制得的...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛亮，万佳，孔纯纯，梁承远，武康雄，张少军，韩俊杰，彭兆瑞，
申请(专利权)人：西安康远晟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：