一种高纯度卡博替尼苹果酸盐的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种卡博替尼苹果酸盐的制备方法，包括如下步骤：1)将所需量的有机溶剂加入到卡博替尼中，在70

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度卡博替尼苹果酸盐的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度卡博替尼苹果酸盐的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]卡博替尼(Cabozantinib，化学名为N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺)通过抑制RET、c-Met与VEGFR2信号传导通路而遏制肿瘤细胞的生长。
[0003][0004]CN102388024A公开了卡博替尼1:1苹果酸盐及其N-1结晶、N-2结晶及其制备方法，其中，卡博替尼L-苹果酸盐N-2结晶的制备方法包括下述步骤，先制备N-2型结晶的晶种，以甲基异丁基酮和四氢呋喃为混合溶剂，经过多个步骤，耗时2天以上，制备得到卡博替尼L-苹果酸盐的N-2型结晶。该方法存在生成周期长、成本较高、溶剂残留不达标等缺陷。
[0005]CN103221035A、CN108341773A公开了一种以水和甲基乙基酮为溶剂制备卡博替尼L-苹果酸盐的方法，其后处理采用大量甲基乙基酮多次共沸干燥或真空蒸馏操作，逐渐析出固体而得到产品。该方法具有操作繁琐、控制参数多、产生废液多、重现性差等缺陷。为此，急需一种改进的制备高纯度、杂质含量低、溶剂残留达标、操作简便、卡博替尼苹果酸盐的方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的之一在于提供一种卡博替尼苹果酸盐的制备方法，包括如下步骤：1)将所需量的有机溶剂加入到卡博替尼中，在70-78℃条件下，搅拌，制得混合溶液；2)将L-苹果酸的有机溶剂水溶液加入到1)步制得的混合溶液中，搅拌，制得反应液；3)在2)步制得的反应液中加入卡博替尼苹果酸盐晶种的有机溶剂悬浮液，搅拌，降温，析晶，分离，干燥，即得。
[0007]本专利技术的优选技术方案中，步骤1)-步骤3)任一步骤所述的有机溶剂选自直链C
1-C5醇、支链C
1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯中的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的任一种或其组合。
[0008]本专利技术的优选技术方案中，步骤1)中卡博替尼与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:5-30，优选为1:10-20，更优选为1:19。
[0009]本专利技术的优选技术方案中，步骤2)中卡博替尼：苹果酸的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1：1.0、1：1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5的任一种。
[0010]本专利技术的优选技术方案中，步骤2)中苹果酸与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:1-10，优选为1:2-8，更优选为1:3.1-5。
[0011]本专利技术的优选技术方案中，步骤2)中苹果酸与水的质量体积比(g/ml)为1:1-10，优选为1:1-5，更优选为1:3.1。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，步骤3)中卡博替尼苹果酸盐晶种加入量为卡博替尼重量的0.5-3.0
‰
，优选为1.0-2.0
‰
。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，步骤3)中将卡博替尼苹果酸盐晶种分散于有机溶剂制备成混悬液。
[0014]本专利技术的优选技术方案中，制备卡博替尼苹果酸盐晶种混悬液的有机溶剂选自直链C
1-C5醇、支链C
1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯中的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的任一种或其组合。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述的卡博替尼苹果酸盐晶种混悬液中，卡博替尼苹果酸盐晶种与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:20-200，优选为1：50-150，更优选为1:80-100。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述降温方式选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述强制冷却降温采用冷却介质对结晶体系实现强制降温或程序降温。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述冷却介质选自水、冰盐水、干冰溶剂或液氮溶剂，优选冷凝水、冰水、冰盐水的任一种或其组合。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述结晶温度为0-30℃，优选为0-20℃，更优选为0-10℃。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述析晶方式选自静置析晶、搅拌析晶的任一种或其组合。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述析晶时间为1-24h，优选为10-20h，更优选为12-16h。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述分离选自离心、过滤、膜处理的任一种或其组合。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，将分离收集的卡博替尼苹果酸盐固体经洗涤处理后干燥，即得。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自直链C
1-C5醇、支链C
1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯中的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述干燥温度为40-80℃，优选为40-60℃，更优选为50℃。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐纯度不低于99.5％，其中，所述卡博替尼苹果酸盐为卡博替尼
·
1.0(L)-苹果酸盐。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐的纯度不低于99.5％、
99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.91％、99.92％、99.93％、99.94％、99.95％、99.96％、99.97％、99.98％、99.99％、100％的任一种。
[0029]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中L-苹果酸的含量为18.0％-25.0％，优选为19.5％-22.5％。
[0030]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中单个杂质不得过0.1％，总杂质含量不得过0.5％。
[0031]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中基因毒杂质的含量不超过98.6ppm，其中，所述的基因毒杂质选自杂质D【4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-苯胺】、杂质Ⅱd(4-氟苯胺)、杂质Ⅱb(4-氨基苯酚)的任一种或其组合。
[0032]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中基因毒杂质的含量不超过50ppm。
[0033]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中的基因毒杂质的含量为未检出。
[0034]本专利技术的优选技术方案中，制得的卡博替尼苹果酸盐中的残留溶剂量不超过0.5％，其中，所述的残留溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲酸乙酯、二氯甲烷、甲基乙基酮、四氢呋喃、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡博替尼苹果酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将所需量的有机溶剂加入到卡博替尼中，在70-78℃条件下，搅拌，制得混合溶液；2)将L-苹果酸的有机溶剂水溶液加入到1)步制得的混合溶液中，搅拌，制得反应液；3)在2)步制得的反应液中加入卡博替尼苹果酸盐晶种的有机溶剂悬浮液，搅拌，降温，析晶，分离，干燥，即得。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)-步骤3)任一步骤所述的有机溶剂选自直链C
1-C5醇、支链C
1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯中的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、丙酮、丁酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-丁酮中的任一种或其组合。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中卡博替尼与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:5-30，优选为1:10-20，更优选为1:19。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中卡博替尼：苹果酸的摩尔比为1：1.0-1.5，优选为1：1.0、1：1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5的任一种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中苹果酸与有机溶剂的质量体积比(g/ml)为1:1-10，优选为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄辉，王宏，刚梁，刘保庆，邢孟磊，
申请(专利权)人：吉林汇康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：