C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术提出了一种C1R蛋白酶类似物及其在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，所述C1R蛋白类似物由702个氨基酸残基组成，在N端有440个～460个氨基酸残基，包含两个CUB和EGF结构域，在C端有240个～260个氨基酸残基的丝氨酸蛋白酶结构域。本发明专利技术的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，可以提高胶质瘤的治疗效率，降低复发率。降低复发率。

【技术实现步骤摘要】
C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物方面的应用。

技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是颅内最常见的原发性肿瘤，脑胶质瘤占颅脑肿瘤的40％～50％，是最常见的原发性颅内肿瘤，年发病率为3～8人/10万人口。如同其他肿瘤一样，胶质瘤也是由于先天的遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。一些已知的遗传疾病，例如神经纤维瘤病(I型)以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤的遗传易感因素。有这些疾病的患者，其脑胶质瘤的发生机会要比普通人群高很多。
[0003]脑胶质瘤所导致的症状和体征，主要取决其占位效应以及所影响的脑区功能。胶质瘤由于其在空间的“占位”效应，可以使患者产生头痛、恶心及呕吐、癫痫、视物模糊等症状。此外，由于其对局部脑组织功能的影响，还可以使患者产生其他的症状。比如，视神经胶质瘤可以导致患者视觉的丧失；脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及肌力弱等症状；中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍；语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。胶质瘤由于恶性程度不同，其所产生症状的速度也不同。例如，低级别胶质瘤患者的病史往往在几个月甚至上年，而高级别胶质瘤患者的病史往往在几个星期至几个月。根据患者的病史、症状以及体征，可以初步推断出病变的部位以及恶性程度。
[0004]目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗及其结合等综合治疗方案。但是胶质瘤很难根治，往往会复发。因此，亟待研发一种新的药物，以提高胶质瘤的治疗效率，降低复发率。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中的上述问题，本专利技术提出了一种C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，可以提高胶质瘤的治疗效率，降低复发率。
[0006]第一方面，本专利技术提出了一种C1R蛋白酶类似物，所述C1R蛋白类似物由702个氨基酸残基组成，在N端有440个～460个氨基酸残基，包含两个CUB和EGF结构域，在C端有240个～260个氨基酸残基的丝氨酸蛋白酶结构域。
[0007]本专利技术的C1R蛋白酶类似物为单链长形结构，分子量大约为85kDa。
[0008]具体地，本专利技术的C1R蛋白酶类似物在C端的丝氨酸蛋白酶结构域，与非补体丝氨酸蛋白酶(如胰蛋白酶，糜蛋白酶等)高度同源。
[0009]第二方面，本专利技术提出了所述的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用。
[0010]作为本专利技术的具体实施方式，所述药物以C1R蛋白酶类似物作为活性成分，所述活性成分的重量百分含量为1％～99％。
[0011]作为本专利技术的具体实施方式，所述药物还包括药学上可接受的载体。
[0012]作为本专利技术的具体实施方式，所述载体至少选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润湿剂、香味剂或甜味剂中的一种。
[0013]作为本专利技术的具体实施方式，所述填充剂至少选自淀粉、蔗糖和乳糖中的一种；和/或，所述粘合剂至少选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的一种；和/或，所述润湿剂为甘油；和/或，所述崩解剂至少选自琼脂和碳酸钙中的一种；和/或，所述吸收促进剂为季铵化合物；和/或，表面活性剂为十六烷醇；和/或，所述吸附载体至少选自高岭土和蒙脱石中的一种；和/或，所述润滑剂至少选自滑石粉、硬脂酸钙和聚乙二醇中的一种。
[0014]作为本专利技术的具体实施方式，所述药物为片剂、颗粒剂或胶囊。
[0015]第三方面，本专利技术提出了一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的通式的化合物或其盐，以一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0016]第四方面，本专利技术提出了所述的药物组合物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用。
[0017]本专利技术所述药物的使用剂量可随特定的给药方式、病症的严重程度等而相应调整。一般情况下，剂量水平在每天约0.01mg/kg
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1mg/kg体重，可有效用于上述疾病。对于特殊的病人的特定计量水平将取决于许多因素，包括年龄、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和收到治疗的特定疾病及严重程度。
[0018]胶质母细胞瘤具有高度异质性，其中间质亚型GSCs的存在导致了胶质瘤细胞的放化疗抵抗性，是抗癌治疗后复发的主要原因，然而间质亚型GSCs的形成机制尚不清楚。本专利技术发现的补体C1R在间质亚型GSCs形成和维持过程中的功能及潜在信号通路为依据，旨在利用体内外诱导转换模型揭示C1R调控胶质瘤间质亚型特性的相关信号通路及其作用靶点，并验证候选靶点对间质亚型GSCs特性调控的作用，阐明间质亚型GSCs形成与维持的分子机制。
具体实施方式
[0019]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但并不构成对本专利技术的任何限制。
[0020]实施例1
[0021]实施例1提出了一种胶质瘤放化疗药物，所述药物为片剂，每片100mg，C1R蛋白酶类似物的重量百分比为1％，其中，C1R蛋白酶类似物1mg，淀粉90mg，琼脂5mg，蒙脱石4mg。
[0022]实施例2
[0023]实施例2提出了一种胶质瘤放化疗药物，所述药物为颗粒剂，C1R蛋白酶类似物的重量百分比为99％，其中，C1R蛋白酶类似物99mg，藻酸盐1mg。
[0024]实施例3
[0025]实施例3提出了一种胶质瘤放化疗药物，所述药物为胶囊，C1R蛋白酶类似物的重量百分比为50％，其中，C1R蛋白酶类似物50mg，乳糖5mg，蔗糖5mg，琼脂10mg，淀粉25mg，高岭土5mg。
[0026]研究方法
[0027](1)确认C1R依赖的间质亚型转换相关信号通路。
[0028]A、利用Western Blot技术，在C1R抑制表达的间质亚型GSCs和C1R高表达的前神经亚型GSCs中检测候选信号通路STAT3、NFκB活化标记物的表达(phosphor
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STAT3，phosphor
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IκB，phosphor
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p65)，确认C1R对候选信号通路的调控作用。B、在C1R抑制表达的间质亚型GSCs所形成的肿瘤组织中，通过免疫荧光染色确认间质亚型标记物(CD44、YKL40等)、前神
经亚型标记物(SOX2、OLIG2等)、C1R以及STAT3、NFκB信号通路的相关性。
[0029]C、在胶质瘤患者样本乏氧坏死部位，通过免疫荧光染色检测间质亚型标记物(CD44、YKL40等)、前神经亚型标记物(SOX2、OLIG2等)、C1R以及STAT3、NFκB信号通路，确认C1R调控的下游信号通路与间质亚型胶质瘤的临床相关性。
[0030]D、分离不同亚型患者胶质瘤组织中的单细胞，通过流式细胞术分选不同亚型胶质瘤干细胞(MES型标记：CD44、YKL40；PN型标记：SOX2、OLIG2)，并通过phos
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种C1R蛋白酶类似物，其特征在于，所述C1R蛋白类似物由702个氨基酸残基组成，在N端有440个～460个氨基酸残基，包含两个CUB和EGF结构域，在C端有240个～260个氨基酸残基的丝氨酸蛋白酶结构域。2.权利要求1所述的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用。3.根据权利要求2所述的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，其特征在于，所述药物以C1R蛋白酶类似物作为活性成分，所述活性成分的重量百分含量为1％～99％。4.根据权利要求2或3所述的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的C1R蛋白酶类似物在制备胶质瘤放化疗药物中的应用，其特征在于，所述载体至少选自填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润湿剂、香味剂或甜味剂中的一种。6.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：金勋，徐星，杨永畅，刘琰城，李鹏，朴颖哲，张晓辉，尹强，
申请(专利权)人：天津市肿瘤医院天津医科大学肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：