野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，具体涉及野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。通过转化生长因子诱导肺成纤维细胞分化的肺纤维化模型与气管内滴注博来霉素复制小鼠肺纤维化模型，首次使用野马追倍半萜内酯作为治疗药物，观察肺纤维化细胞模型和小鼠模型中的相关关键生化指标及病理学变化，阐述野马追倍半萜内酯对肺纤维化细胞与动物模型的治疗作用及其机制，从而为野马追倍半萜内酯用于治疗肺纤维化疾病提供依据。所述药物为含有野马追内酯F、野马追内酯G、野马追内酯H、野马追内酯I和野马追内酯K的野马追倍半萜内酯可与药学上可接受的载体结合制备药物。与药学上可接受的载体结合制备药物。与药学上可接受的载体结合制备药物。

【技术实现步骤摘要】
野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]肺纤维化一种间质性肺脏疾病，是一种原因不明以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，导致肺泡、肺间质纤维化，最终可引起呼吸衰竭的疾病。目前其发病机制仍不明确。其病理特征是肺泡上皮细胞损伤和不正常的组织修复，从而导致肺部正常组织结构的破坏，代之以异常增生的肺成纤维细胞及大量由肺成纤维细胞转化而来的肺肌成纤维细胞，即形成所谓的成纤维细胞灶。这些细胞分泌大量细胞外基质及合成胶原纤维，最终导致肺纤维化的形成。由于成纤维细胞灶是肺纤维化疾病进展和预后不良的重要因素，因此成纤维细胞灶的源头——肺成纤维细胞异常转化是肺纤维化疾病发病关键驱动因素，也是目前治疗肺纤维化疾病的唯一药物靶点，最终通过抑制肺成纤维细胞的异常转化达到阻止肺纤维化病理进程的目的。(参见：ArayaJ,NishimuraSL.Fibrogenicreactionsinlungdisease.AnnuRevPathol2010；5:77
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98.MiaoH,WuXQ,ZhangDD,WangYN,GuoY,LiP,etal.Decipheringthecellularmechanismsunderlyingfibrosis
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associateddiseasesandtherapeuticavenues.PharmacolRes2021；163:105316.FreebergMAT,PerelasA,RebmanJK,PhippsRP,ThatcherTH,SimePJ.MechanicalFeed
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ForwardLoopsContributetoIdiopathicPulmonaryFibrosis.AmJPathol2021；191:18
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25.)
[0003]胶原纤维是细胞外基质的重要组成部分，其生化成份是胶原蛋白(collagen，简称胶原)，羟脯氨酸(hydroxproline，HYP)是机体胶原蛋白的主要成分之一，约占其氨基酸总量的13.4％，组织中HYP含量可作为胶原组织代谢、衡量胶原含量及反映间质胶原纤维沉积的重要指标。
[0004]目前临床仅有两种治疗药物
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尼达尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)，它们通过抑制肺成纤维细胞激活与转化进而延迟肺纤维化进展，然而它们具有较多的不良反应以及只能在较短周期内减缓肺纤维化进程，这使得发现新的抗肺纤维化的药物成为迫切需求。(参见：ChenH,WangJ,LiR,LvC,XuP,WangY,SongX,ZhangJ.AstaxanthinattenuatespulmonaryfibrosisthroughlncITPFandmitochondria
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mediatedsignalpathways.J.Cell.Mol.Med.2020；24:10245
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10250.MiaoH,WuXQ,ZhangDD,WangYN,GuoY,LiP,XiongQ,ZhaoYY.Decipheringthecellularmechanismsunderlyingfibrosis
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associateddiseasesandtherapeuticavenues.Pharmacol.Res.2021；163:105316.)
[0005]众多研究结果证实，与其他器官纤维化一样，肺纤维化(PF)是细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)过度沉积的过程，其中主要涉及炎症因子、脂质过氧化、自由基损伤、细胞间胶原沉积及成纤维细胞增生等因素的共同作用。此外，信号分子途径之间
可能相互影响，存 在多条旁路途径参与PF的形成与发展。总之，PF的发病机制是多种因素、多个环节参与的 缓慢的错综复杂的过程，目前尚无可作用于多途径、多环节的特异有效的药物防治肺纤维化。
[0006]中药具有多成分、多靶点、多途径的作用特点，在慢性肺纤维化疾病的治疗中显示了一 定优势。中药野马追为菊科植物轮叶泽兰Eupatorium lindleyanum DC.地上干燥部分，分布于 东北、华北、华东、中南等地区，其中江苏盱眙是主要产地之一。目前认为野马追的化学成 分有黄酮、倍半萜、二萜、三萜、甾体等类的化合物，其中黄酮、倍半萜、二萜类化合物是 其主要成分。(参见：国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部).北京：中国医药科技 出版社2020:326.)。
[0007]中药野马追的粗提物已被制成片剂、颗粒剂、糖浆剂等用于呼吸系统疾病的治疗。此外， 它还具有抗病毒、抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理活性。然而至今为止，关于中药野马追药理作 用的研究大多集中在野马追粗提物上，而对其活性成分的药理活性尚缺乏系统研究，到底有 哪些化学成分是野马追药效物质基础仍待阐明。倍半萜成分被认为是中药野马追中潜在的最 具活性的化学成分。张健等报道野马追倍半萜部位具有抗炎及保护急性肺损伤的作用(参见： Chu C,Ren H,Xu N,Xia L,Chen D,Zhang J.Eupatorium lindleyanum DC.sesquiterpenesfraction attenuates LPS
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induced acute lung injury in mice.J.Ethnopharmacol.2016；185: 263
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271.)，然而其是否具有抗肺纤维化活性，尚不清楚。
[0008]目前临床应用的均为制药公司直接提供的野马追粗提物，野马追对肺纤维化保护作用的 活性成分尚未阐释。张健等从野马追中分离得到的eupalinolide F(野马追内酯F)、eupalinolideG(野马追内酯G)、eupalinolide H(野马追内酯H)、eupalinolide I(野马追内酯I)、eupalinolideK(野马追内酯K)均为倍半萜内酯类化合物，(参见：Shuang
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Qing Wu,Nai
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Yu Xu,Qun Sun, Hai
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Yan Han,and Jian Zhang*.Six New Sesquiterpenes from Eupatorium lindleyanum.HelveticaChimica Acta,2012,95:1637)。目前关于此五个倍半萜化合物是否具有防治肺纤维化作用，未 见报道。本专利技术发现其组成的倍半萜内酯具有防治肺纤维化的活性。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
[0010]优选的，所述野马追倍半萜内酯包括野马追中倍半萜内酯类化合物或其药学上可接受的 盐。
[0011]优选的，所述野马追中倍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.野马追倍半萜内酯在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述野马追倍半萜内酯包括野马追中倍半萜内酯类化合物或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述野马追中倍半萜内酯类化合物为野马追内酯F、野马追内酯G、野马追内酯H、野马追内酯I和野马追内酯K。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为野马追倍半萜钠盐和/或野马追倍半萜磺酸盐。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述载体选自片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋小岗，张健，朱媚，陈喜华，孙雄华，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：