一种特异性抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种特异性抑制剂及其应用，其中，所述特异性抑制剂用于抑制炎症小体的激活，所述炎症小体为NLRP3，所述特异性抑制剂为黄荆酸。本发明专利技术的NLRP3炎症小体抑制剂黄荆酸能够特异性抑制NLRP3炎症小体的激活，而对其他类型的炎症小体无影响；并且所述特异性抑制剂黄荆酸对NLRP3炎症小体活化的第一信号无影响，可抑制NLRP3炎症小体的组装。通过实验证明所述抑制剂能够减轻Alum诱导的小鼠腹膜炎，为治疗炎症反应为特征的炎症性疾病提供了新的潜在候选化合物。潜在候选化合物。潜在候选化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种特异性抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种特异性抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]NLRP3炎症小体是由NLRP3、ASC和caspase
‑
1等蛋白组成的多蛋白复合体。NLRP3炎症小体的活化需要双信号的参与。第一信号是TLRs或TNF受体活化转录因子NF
‑
κB，上调NLRP3和pro
‑
IL
‑
1β的表达，为第二信号作用提供物质条件；第二信号是由二氧化硅、ATP、尿酸盐和一些代谢产物(如葡萄糖、β淀粉样蛋白、氧化型低密度脂蛋白等)刺激产生，促进NLRP3炎症小体组装并激活，剪切pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18，产生成熟的IL
‑
1β和IL
‑
18分泌到细胞外，引发炎症反应。
[0003]目前，一些小分子化合物如MCC950、CY
‑
09、东凌草素、替格瑞洛和隐丹参酮等已被报道能够抑制NLRP3炎症小体的激活。其中MCC950作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂研究最为明确，其曾作为治疗类风湿性关节炎药物进入II期临床实验，但是由于MCC950存在潜在的肝脏毒性，导致其未能通过临床实验。
[0004]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0005]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种特异性抑制剂及其应用，旨在解决现有NLRP3炎症小体特异性抑制剂存在潜在肝脏毒性的问题。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种特异性抑制剂，所述特异性抑制剂用于抑制炎症小体的激活，所述炎症小体为NLRP3，所述特异性抑制剂为黄荆酸。
[0008]所述的特异性抑制剂，其中，所述特异性抑制剂黄荆酸的化学结构式为：
[0009][0010]所述的特异性抑制剂，其中，所述特异性抑制剂黄荆酸用于抑制炎症因子IL
‑
1β和IL
‑
18的剪切。
[0011]所述的特异性抑制剂，其中，所述特异性抑制剂黄荆酸用于抑制NLRP3炎症小体的组装。
[0012]一种特异性抑制剂的应用，如上所述的特异性抑制剂在制备腹膜炎、系统性败血
症、类风湿性关节炎、Ⅱ型糖尿病的疾病药物中的应用。
[0013]有益效果：本专利技术提供一种特异性抑制剂及其应用，其中，所述特异性抑制剂用于抑制炎症小体的激活，所述炎症小体为NLRP3，所述特异性抑制剂为黄荆酸(Viteneguacid)。本专利技术的NLRP3炎症小体抑制剂黄荆酸能够特异性抑制NLRP3炎症小体的激活，而对其他类型的炎症小体无影响；并且所述特异性抑制剂黄荆酸对NLRP3炎症小体活化的第一信号无影响，可抑制NLRP3炎症小体的组装。通过实验证明所述抑制剂能够减轻Alum诱导的小鼠腹膜炎，为治疗炎症反应为特征的炎症性疾病提供了新的潜在候选化合物。
附图说明
[0014]图1为本专利技术实施例1的抑制剂黄荆酸在特定浓度下的细胞毒性实验数据图；
[0015]图2为本专利技术实施例2的验证抑制剂黄荆酸抑制NLRP3炎症小体的活化数据图；
[0016]图3为本专利技术实施例3的排除抑制剂黄荆酸对其他类型炎症小体活化影响的实验数据图；
[0017]图4为本专利技术实施例4的验证抑制剂黄荆酸对NLRP3炎症小体活化的第一信号无影响的实验数据图；
[0018]图5为本专利技术实施例5的验证抑制剂黄荆酸抑制了NLRP3炎症小体的组装的实验数据图；
[0019]图6为本专利技术实施例7的流式细胞术检测腹腔细胞中细胞类型及数量的实验数据图；
[0020]图7为本专利技术实施例8的ELISA检测腹膜炎小鼠体内炎症因子的表达的实验数据图。
具体实施方式
[0021]本专利技术提供一种特异性抑制剂及其应用，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0022]炎症小体，也称炎性小体，是胞浆内模式识别受体参与组装的多蛋白复合体，是天然免疫系统的重要组成部分。目前发现的炎症小体主要有四种，即NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、NLRC4炎症小体和AIM2炎症小体，其中NLRP3炎症小体是目前研究最为广泛和深入的炎症小体。NLRP3炎症小体活化可以诱导多种炎症因子的产生和分泌，其功能失调会导致组织损伤和相关疾病的产生，如类风湿性关节炎、多发性硬化病、炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病和痛风等。
[0023]而目前，一些小分子化合物如MCC950、CY
‑
09、东凌草素、替格瑞洛和隐丹参酮等已被报道能够抑制NLRP3炎症小体的激活。其中MCC950作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂研究最为明确，其曾作为治疗类风湿性关节炎药物进入II期临床实验，但是由于MCC950存在潜在的肝脏毒性，导致其未能通过临床实验。因此，现在在临床上还没有NLRP3特异性抑制剂，发现新的NLRP3炎症小体特异性小分子抑制剂对于治疗NLRP3相关炎症性疾病具有一定的紧迫性和重要的临床意义。
[0024]基于此，本专利技术提供一种特异性抑制剂及其应用，其中，所述特异性抑制剂用于抑制炎症小体的激活，所述炎症小体为NLRP3(NOD样蛋白受体3)，所述特异性抑制剂为黄荆酸。
[0025]具体地，所述特异性抑制剂黄荆酸的化学结构式为：
[0026][0027]利用本专利技术提供的特异性抑制剂黄荆酸可以特异性抑制NLRP3炎症小体的激活，而对其他类型的炎症小体无影响；并且所述特异性抑制剂黄荆酸具有无毒性。除此之外，所述特异性抑制剂黄荆酸对NLRP3炎症小体活化的第一信号无影响，可抑制NLRP3炎症小体的组装，进而达到抑制炎症小体被激活的目的。
[0028]在本实施方式中，所述特异性抑制剂黄荆酸用于抑制炎症因子IL
‑
1β和IL
‑
18的剪切。
[0029]在本实施方式中，所述特异性抑制剂黄荆酸用于抑制NLRP3炎症小体的组装。
[0030]除此之外，本专利技术还提供一种特异性抑制剂的应用，如上所述的特异性抑制剂在制备腹膜炎、系统性败血症、类风湿性关节炎、Ⅱ型糖尿病的疾病药物中的应用。
[0031]下面进一步举例实施例以详细说明本专利技术。同样应理解，以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。
[0032]实施例1
[0033]排除本专利技术所述特异性抑制剂黄荆酸在特定浓度下的细胞毒性实验。
[0034]主要材料和试剂：C57BL6小鼠(8周，雌性)购买至北京维通利华实验动物技术有限公司。
[0035]噻唑蓝(M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特异性抑制剂，其特征在于，所述特异性抑制剂用于抑制炎症小体的激活，所述炎症小体为NLRP3，所述特异性抑制剂为黄荆酸。2.根据权利要求1所述的特异性抑制剂，其特征在于，所述特异性抑制剂黄荆酸的化学结构式为：3.根据权利要求1所述的特异性抑制剂，其特征在于，所述特异性抑制剂黄荆酸用于抑制炎症因子IL
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1β和I...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈玮琳，肖伟烈，狄乾乾，赵西宝，李晓莉，林婧，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：