聚酮的可规模化制备制造技术

本文尤其公开了制备聚酮化合物的方法。本文尤其公开了制备聚酮化合物的方法。本文尤其公开了制备聚酮化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚酮的可规模化制备
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年8月6日提交的美国临时申请第62/883,491号的权益，所述美国临时申请通过引用以其全部内容并且出于所有目的并入本文。

技术介绍

[0003]虽然最初的工作提议将小分子剪接调节剂快速转化到癌症患者的临床中，但无法实际获得具有可行药理学特性的克级先导分子仍然阻碍了它们的临床应用。在此，我们报告了一种用于制备17S
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FD
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895(一种高效且药理学稳定的剪接调节剂)的克级规模方法，这一观察结果得到了平行的、综合的结构活性关系(SAR)验证工作的支持。

技术实现思路

[0004]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0005]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0006]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0007]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0008]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0009]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中R1是甲硅烷基保护基团并且其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0010]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。<br/>[0011]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0012]一方面，提供了一种具有下式的化合物：其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0013]一方面，提供了一种药物组合物，其包含具有下式的化合物：和药学上可接受的赋形剂，其中该化合物为至少95％对映体纯的。
[0014]一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包
括使具有下式的化合物：在CBr4、醇、碱和一种或多种有机溶剂存在下与1
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(二甲氧基甲基)
‑4‑
甲氧基苯反应。
[0015]一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在一种或多种有机溶剂存在下与用于烯烃复分解的过渡金属催化剂反应。
[0016]一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在甲苯存在下与Hoveyda
‑
Grubbs第2代催化剂反应。
[0017]一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在醇和一种或多种有机溶剂存在下与强酸反应。
[0018]一方面，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在强酸和一种或多种有机溶剂存在下与乙酰化剂反应。
[0019]在实施方案中，提供了一种制备具有下式的化合物的方法：包括使具有下式的化合物：在4
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二甲氨基吡啶和吡啶存在下与乙酸酐反应。
[0020]一方面，提供了一种制备线性聚酮化合物的方法。
[0021]一方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的使用如本文所述的方法制备的聚酮化合物。
[0022]一方面，提供了一种制备17S
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FD
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895的方法，该方法包括使用如本文所述的化合物6a、6b、6c、6d和6e。
附图说明
[0023]图1.合成设计。17S
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FD
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895的合成是通过由侧链3及其相关组分6e和6d以及核2及其三个相关组分6a
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6c给出的两个片段的偶联而产生。1的3个烯烃的11个sp3立体中心和立体化学分布在以下组分之间：6a(包含C6和C7立体二联体)、6b(诱导C3立体中心并影响C8
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C9烯烃)、6c(C10、C11立体中心，包含C12
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C13烯烃并诱导C13
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C14立体化学和C8
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C9烯烃)、6d(包含C20
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C21立体二联体，包含安装C18
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C19环氧化物的官能团)和6e(诱导C16
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C17立体二联体)。制备的步骤数(st)、色谱纯化数(ch)、产率％(％y)和迄今制备的物质量(以g计)的列表。颜色编码阴影用于突出装配过程。
[0024]图2A
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图2F.合成问题。在1的克级合成的开发中确认和补救了最主要的问题的列表。(图2A)6a至7的转化需要显著的反应调整。该解决方案源于能够将对应的三醇原位转化为选择性保护的前C6
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C7缩醛7的方法。(图2B)开发了使用单次色谱纯化将7转化为11的为期两天的5步方法。这种流线型过程可在作为单一立体异构体物质获得的11的十克级有效产率下进行。(图2C)将7转化为b的一个问题是由于缺乏组分6c的对映体纯度，导致了异
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11。通过用(S)
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扁桃酸酯化形成来拆分6c，得到6c6和6c7，它们可通过色谱法分离，随后水
解得到对映体纯的6a。(图2D)虽然可以毫克级操作，但16上的RCM提供期望产物18与相关重排产物17的混合物。(图2E)虽然通过氧化17去除C7醇使RCM生成烯酮19，但还原导致形成20与期望的18的4∶1混合物。(图2F)在化合物14阶段观察到杂质。
[0025]图3A
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图3B.合成设计。(图3A)17S
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FD
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895(1)的合成是通过侧链2和核3的偶联产生的。1的3个烯烃的11个sp3立体中心和立体化学来自以kg级可获得的12种前体(插图)。记录了用于准备每个组分的关键步骤。(图3B)如通过来自核5a的Ghosh(25)和来自核5b的Kotake(27)开发的相关大环内酯普拉二烯内酯B(pladienolide B)的回溯分析。彩色突出显示表示如灰色插图所示的来源组分。
[0026]图4A
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图4F.17S
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FD
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895(1)、单碳同位素标记材料和立体异构类似物的合成。(图4A)侧链2和核3的施蒂勒(Stille)偶联产生具有有效质量平衡的1。(图4B)
13
C1
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17S
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FD
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895(方案AS1(图10))和
13
C30
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17S
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FD
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895(方案AS2)的合成是通过将含
13
C的前体安装到方案A1
‑
A2的途径中来制备的。
13
C
‑
NMR返回单峰，表明这些批次本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。3.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。5.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。7.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。9.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。11.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。13.一种化合物，其具有下式：
其中所述化合物是至少95％对映体纯的。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。15.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。17.一种化合物，其具有下式：其中所述化合物是至少95％对映体纯的。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。19.根据权利要求1至18所述的化合物，所述化合物在具有或不具有可药用赋形剂的情况下包含至少5克的所述化合物。20.一种药物组合物，所述药物组合物包含具有式：的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物是至少95％对映体纯的。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述化合物是至少98％对映体纯的。22.一种制备具有式：的化合物的方法；所述方法包括使具有式：的化合物在CBr4、醇、碱...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：