抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，本发明专利技术通过对抑制剂RBL在动物模型上的实验与分析，发现抑制剂RBL可以改善心肌缺血/再灌注损伤。这是RBL在心血管疾病方面的首次发现。通过对机制的进一步探究，发现RBL可以改善心肌缺血/再灌注损伤可能是通过调控氧化应激介导的糖脂代谢，减少再灌注后糖脂大量涌入而发挥作用。注后糖脂大量涌入而发挥作用。注后糖脂大量涌入而发挥作用。

【技术实现步骤摘要】
抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于心血管疾病临床应用领域，具体地说，涉及一种抑制剂RBL 在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]心血管疾病(Cardiovascular Disease,CVD)是世界范围内危害人类健康的主要危险因素。根据全球疾病负担研究(Global Burden Of Diseasestudy,GBD)调查显示，截至2015年，全球心血管疾病患病人数接近4.3 亿人次；据2016年统计，我国统计缺血性心脏病患病人数达1100万。而其中，缺血性心脏病(Ischemic Heart Disease,IHD)是造成CVD相关死亡的首要原因，随着人们生活水平的提高和现代生活节奏的加快，IHD的发病率仍在逐年提高。由此可见，IHD已成为全球范围的主要健康负担。
[0003]目前对于缺血性心脏病的治疗，主要集中于冠脉血流的及早贯通以及对损伤心肌的挽救。保护心肌缺血损伤的策略包括缺血预处理、后处理等，临床通过冠状动脉内溶栓、冠脉狭窄的球囊扩张及冠脉搭桥等内外科治疗手段，已被证明能有效恢复心肌血流供应，挽救缺血心肌。然而不容忽视的是，再灌注治疗是一把“双刃剑”，急性复流会导致心肌线粒体内钙超载、氧化应激增加，炎症浸润等，使线粒体通透性转换孔(mitochondrialPermeability Transition Pore,mPTP)开放，导致缺血心肌进一步损伤，造成心肌不可逆的坏死，称为缺血/再灌注损伤(Ischemia/ReperfusionInjury,I/R injury)。I/R损伤可造成IHD患者预后不良甚至死亡。然而，目前对于缺血/再灌注损伤的治疗方法却是很少报道，因此若能找到一种可以改善心肌缺血/再灌注损伤的小分子药物可望在临床上减轻再灌注损伤导致的预后不良和患者死亡的情况。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，孟加拉红内酯RBL可以广泛抑制驱动蛋白活性，可在分子层次上或者临床上用于缓解和治疗心肌缺血/再灌注损伤，改善由于缺血/再灌注损伤导致的缺血性心脏病患者预后不良甚至死亡的现状。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]本专利技术的一个方面，提供了一种抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
[0007]进一步地，抑制剂RBL能够改善心肌缺血/再灌注损伤。
[0008]进一步地，抑制剂RBL能够显著降低心肌梗死血清标志物LDH水平。
[0009]进一步地，缺血时，抑制剂RBL能够显著减少心肌缺血/再灌注损伤后的心肌细胞凋亡。
[0010]进一步地，抑制剂RBL能够改善再灌注心律失常。
[0011]进一步地，抑制剂RBL能够显著减少心肌缺血/再灌注损伤后的氧化应激水平。
[0012]本专利技术的第二个方面，提供了一种治疗心血管疾病的药物，包括抑制剂 RBL。
[0013]驱动蛋白(Kinesin)是一类马达蛋白，广泛存在于真核生物中，能够水解ATP将化学能转化为机械能并沿微管定向运动，将各种货物(如囊泡、线粒体等)运输至细胞内特定的位置。自1985年首次发现驱动蛋白以来，人中已经发现14个亚家族的45个成员，形成驱动蛋白超家族。大量研究表明驱动蛋白功能异常与肿瘤、神经退行性病变、糖尿病等疾病的发生发展密切相关，然而其在心血管疾病中得研究较少。研究表明，缺血后恢复血流供应瞬间，代谢底物大量涌入，并且氧供恢复，导致大量活性氧(ReactiveOxygen Species,ROS)产生，从而激活凋亡和坏死途径，导致心肌不可逆损伤。因此，目前普遍认为心肌再灌注损伤的直接因素是ROS，而其使动环节是能量代谢障碍。研究表明驱动蛋白KIF5B可以介导脂肪酸转运蛋白CD36 和葡萄糖转运蛋白GLUT4的膜转位，从而介导葡萄糖和脂肪酸进入胞内，因此其可能在再灌注期间参与糖脂代谢调控和诱发氧化应激。因此，抑制驱动蛋白活性可能能够抑制再灌注初期的代谢紊乱和氧化应激，进而改善缺血/ 再灌注损伤。
[0014]孟加拉红内酯(Rose Bengal Lactone,RBL)是一种驱动蛋白抑制剂，结构式为：
[0015][0016]分子式是C
20
H4Cl4I4O5，分子量为973.67。被证实可以与微管竞争性结合，从而降低驱动蛋白对微管的亲和力，但不会干扰驱动蛋白对ATP的亲和力。
[0017]本专利技术通过对抑制剂RBL在动物模型上的实验与分析，发现抑制剂RBL 可以改善心肌缺血/再灌注损伤。这是RBL在心血管疾病方面的首次发现。通过对机制的进一步探究，发现RBL可以改善心肌缺血/再灌注损伤可能是通过调控氧化应激介导的糖脂代谢，减少再灌注后糖脂大量涌入而发挥作用。
附图说明
[0018]此处所说明的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，构成本专利技术的一部分，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：
[0019]图1是RT
‑
PCR检测Sham组、IS组与I/R组心肌组织中驱动蛋白KIF5B 的转录水平；*P<0.05，Sham vs.I/R；n＝3，所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0020]图2是Western blot检测Sham组、IS组与I/R(30)与I/R(120)组(Sham: 假手术组；IS：缺血30min；I/R(30)：缺血30min，再灌注30min；I/R(120)：缺血30min，再灌注120min)心肌组织中驱动蛋白KIF5B的表达水平；
[0021]图3是TTC
‑
Evans Blue双染色及AAR/LV比率(Ratio of area at risk volume to left ventricle volume)、INF/AAR比率(Ratio of infarct volume to area at risk volume)和LDH检测试剂盒检测血清LDH水平(U/L)；
[0022]#
P<0.05，Sham vs.I/R+V；**P<0.01,I/R+V vs.IR+RBL；
$
P<0.001, I/R+V vs.I/R+
RBL；n＝3,所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0023]图4是心脏切片上TUNEL染色的代表性图像(
×
400)及TUNEL染色结果；
$
P<0.0001,Sham vs.I/R；
$
P<0.0001,I/R+V vs.I/R+RBL；n＝3，所有值均以平均值
±
SEM表示；
[0024]图5是小鼠心律失常评分、室性期前收本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抑制剂RBL在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂RBL能够改善心肌缺血/再灌注损伤。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制剂RBL能够显著降低心肌梗死血清标志物LDH水平。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，缺血时，所述抑制剂RBL能...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦兴华，高凤，刘冰华，朱可，刘小迪，
申请(专利权)人：西北工业大学，
类型：发明
国别省市：