维生素B6的芳构化反应液中杂质A的鉴定与提取方法及杂质A合成方法技术

本申请公开维生素B6的芳构化反应液中杂质A的鉴定与分离纯化方法及杂质A合成方法，涉及药物化学技术领域。所述杂质A的结构为：所述鉴定方法包括：杂质A标准品的制备，包括：按照包括如下合成路线中的步骤1和2合成所述杂质A标准品：其中，R1包括正丙基、异丙基；杂质A对照品的制备，包括：从所述芳构化反应液中提取所述杂质A对照品；以及分别使用所述杂质A对照品与所述杂质A标准品对维生素B6的芳构化反应液中的杂质A进行鉴定。鉴定。

【技术实现步骤摘要】
维生素B6的芳构化反应液中杂质A的鉴定与提取方法及杂质A合成方法


[0001]本申请涉及药物化学
，具体涉及维生素B6的芳构化反应液中 杂质A的鉴定与分离纯化方法及杂质A合成方法。

技术介绍

[0002]维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，是吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺的总称。 在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素。维生素B6是人体必需 的维生素之一，为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其 是和氨基酸代谢有密切关系。
[0003]维生素B6在临床上主要用于维生素B6缺乏的预防和治疗，防治异烟 肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗肿瘤药物引起的呕吐、贫血、白细胞 减少及脂溢性皮炎等。还可用于全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不 良、进行性体重下降时维生素B6的补充。维生素B6临床应用广泛，其片 剂和注射剂已被列入我国基本医保目录。
[0004]制备维生素B6主流的“噁唑法”合成路线如下所示：以4
‑
甲基
‑5‑
乙 氧基噁唑和2
‑
正丙基
‑
1,3
‑
二氧七环
‑5‑
烯为起始原料，依次经过D
‑
A反应、 芳构化反应和水解反应得到粗品VB6，而后根据原料药质量要求选择合适 的纯化及精制方法，生产得到符合EP、ChP、USP等药典指标的产品。
[0005][0006]芳构物中间体(8
‑
methyl
‑3‑
propyl
‑
1,5
‑
dihydro
‑
[1,3]dioxepino[5,6
‑
c]pyrid in
‑9‑
ol)为合成VB6关键中间体之一，其杂质水平高低可能直接影响到精制 工艺复杂程度及产品质量好坏。
[0007]药品质量是药品安全性、有效性及稳定性的首要保障，它关系到患者 的健康和生命安全，更关乎于社会医疗安全。而杂质研究则是药品质量研 究中的重要一环，在进行杂质研究时，其杂质标准品的获取更是一切研究 的保证。
[0008]本申请发现杂质A为芳构化反应主要杂质之一，其结构式如下：
[0009][0010]因此，维生素B6芳构物中间体杂质A的研究对提高维生素B6药品质 量具有重要意义。

技术实现思路

[0011]为了解决本领域存在的上述不足，本申请提供一种维生素B6的芳构化 反应液中杂质A的鉴定与分离纯化方法及杂质A合成方法。
[0012]根据本申请的一个方面，本申请提供一种维生素B6的芳构化反应液中 杂质A的鉴定方法，所述杂质A的结构如式I所示：
[0013][0014]所述鉴定方法包括：
[0015]杂质A标准品的制备，包括：
[0016]按照包括如下合成路线中的步骤1和2合成所述杂质A标准品：
[0017][0018]其中，R1包括正丙基、异丙基；
[0019]杂质A对照品的制备，包括：
[0020]从所述芳构化反应液中提取所述杂质A对照品；以及
[0021]分别使用所述杂质A对照品与所述杂质A标准品对维生素B6的芳构 化反应液中的杂质A进行鉴定。
[0022]根据本申请的一些实施例，步骤1和步骤2包括：
[0023]步骤1：在第一溶剂、第一催化剂存在下，化合物II与醛发生缩醛化 反应，反应结束后将反应液进行后处理，得到化合物III；
[0024]步骤2：将所述化合物III、乙酰化试剂、第二催化剂及第二溶剂进行 反应，反应结束后使用第一碱性溶液淬灭，再加入第一萃取剂萃取，回收 有机相，分离得到所述杂质A标准品。
[0025]根据本申请的一些实施例，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、 1,2
‑
二氯乙烷、甲苯中的一种或多种。
[0026]根据本申请的一些实施例，所述第一溶剂为二氯甲烷。
[0027]根据本申请的一些实施例，所述醛选自丁醛、异丁醛中的一种或多种。
[0028]根据本申请的一些实施例，所述醛为丁醛。
[0029]根据本申请的一些实施例，所述第一催化剂选自无水对甲苯磺酸、三 氯乙酸、分子筛、无水三氯化铝、蒙脱土中的一种或多种。
[0030]根据本申请的一些实施例，所述第一催化剂为无水对甲苯磺酸。
[0031]根据本申请的一些实施例，所述第一萃取剂选自苯、甲苯、丁基苯、 二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或多种。
[0032]根据本申请的一些实施例，所述第一萃取剂为甲苯或二氯甲烷。
[0033]根据本申请的一些实施例，所述第二溶剂选自苯、甲苯、丁基苯、二 甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或多种。
[0034]根据本申请的一些实施例，所述第二溶剂为甲苯或二氯甲烷。
[0035]根据本申请的一些实施例，所述乙酰化试剂选自乙酰氯或乙酸酐。
[0036]根据本申请的一些实施例，所述乙酰化试剂为乙酰氯。
[0037]根据本申请的一些实施例，所述第二催化剂选自锌粉、氯化铁、氯化 铝、氯化锌中的一种或多种。
[0038]根据本申请的一些实施例，所述第二催化剂为锌粉。
[0039]根据本申请的一些实施例，所述第一碱性溶液选自饱和碳酸钠水溶液、 饱和碳酸氢钠水溶液、NaOH水溶液中的一种或几种。
[0040]根据本申请的一些实施例，所述分离采用快速柱色谱分离得到所述杂 质A标准品。
[0041]所述快速柱色谱淋洗剂体积比为1：(2
‑
5)的乙酸乙酯/正己烷。
[0042]根据本申请的一些实施例，所述第一溶剂与所述化合物II的体积质量 比(mL:g)为(3
‑
10)：1。
[0043]根据本申请的一些实施例，所述醛与所述化合物II的摩尔比为1: (0.95
‑
2)：1。
[0044]根据本申请的一些实施例，所述醛与所述化合物II的摩尔比为 (1.05
‑
1.25)：1。
[0045]根据本申请的一些实施例，所述第一催化剂与所述化合物II的摩尔比 为(0.001
‑
0.3)：1。
[0046]根据本申请的一些实施例，所述第一催化剂与所述化合物II的摩尔比 为(0.004
‑
0.01)：1。
[0047]根据本申请的一些实施例，所述缩醛化反应的反应温度为30
‑
60℃，反 应时间为5
‑
6h。
[0048]根据本申请的一些实施例，所述化合物III和乙酰化试剂的摩尔比为1: (1
‑
2)。
[0049]根据本申请的一些实施例，所述化合物III和乙酰化试剂的摩尔比为1： (1.15
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.维生素B6的芳构化反应液中杂质A的鉴定方法，其特征在于，所述杂质A的结构如式I所示：所述鉴定方法包括：杂质A标准品的制备，包括：按照包括如下合成路线中的步骤1和步骤2合成所述杂质A标准品：其中，R1包括正丙基、异丙基；杂质A对照品的制备，包括：从所述芳构化反应液中提取所述杂质A对照品；以及分别使用所述杂质A对照品与所述杂质A标准品对维生素B6的芳构化反应液中的杂质A进行鉴定。2.杂质A的合成方法，其特征在于，所述杂质A的结构如式I所示：所述合成方法包括如下合成路线中的步骤1和步骤2：其中，R1包括正丙基、异丙基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1和步骤2包括：步骤1：在第一溶剂、第一催化剂存在下，化合物II与醛发生缩醛化反应，反应结束后将反应液进行后处理，得到化合物III；步骤2：将所述化合物III、乙酰化试剂、第二催化剂及第二溶剂进行乙酰化反应，反应结束后使用第一碱性溶液淬灭，再加入第一萃取剂萃取，回收有机相，分离得到所述杂质A。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第一溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷；所述第一催化剂选自无水对甲苯磺酸、三氯乙酸、分子筛、无水三氯化铝、蒙脱土中的一种或多种，优选为无水对甲苯磺酸；所述醛选自丁醛、异丁醛中的一种或多种，优选为丁醛。5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述第一催化剂与所述化合物II的摩尔比为(0.001
‑
0.3)：1，优选为(0.004
‑
0.01)：1；所述醛与所述化合物II的摩尔比为(0.95
‑
2)：1，优选为(1.05
‑
1.25)：1。6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述缩醛化反应的反应温度为30
‑
60℃，反应时间为5
‑
6h。7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述后处理包括：使所述反应液分层，获得水层和有机相层；将所述水层用水相萃取剂萃取，获得的萃取液与所述有机相层合并，获得有机相；用第二碱性溶液和水洗涤所述有机相，洗涤完后进行干燥、过...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟鑫，汪紫玉，刘文韬，罗春勤，方向，周银娟，
申请(专利权)人：山东新和成精化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：