3,6-二氨基-哒嗪-3-基衍生物、含有它们的药物组合物及其作为促凋亡剂的用途制造技术

式(I)的化合物，其中Het1、Het2、R1、R2和R3如说明书中所定义。药物。药物。药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,6
‑
二氨基
‑
哒嗪
‑3‑
基衍生物、含有它们的药物组合物及其作为促凋亡剂的用途
专利

[0001]本专利技术涉及3,6
‑
二氨基
‑
哒嗪
‑3‑
基衍生物、含有它们的药物组合物和它们作为促细胞凋亡剂的用途。本专利技术的化合物抑制Bcl
‑
xL蛋白的活性，并且可能在癌症、免疫和自身免疫疾病的治疗中是令人感兴趣的。

技术介绍

[0002]细胞凋亡(程序性细胞死亡)是一种进化上保守的途径，对于组织稳态、发育和受损细胞的清除至关重要。细胞凋亡的失调促成人类疾病，包括恶性肿瘤、神经变性病症、免疫系统疾病和自身免疫疾病(Hanahan和Weinberg，Cell.2011Mar 4；144(5):646
‑
74；Marsden和Strasser，Annu Rev Immunol.2003；21:71
‑
105；Vaux和Flavell，Curr OpinImmunol.2000Dec；12(6):719
‑
24)。逃避细胞凋亡被认为是癌症的标志，参与肿瘤的发展以及持续的肿瘤扩张和对抗癌治疗的抗性(Hanahan和Weinberg，Cell.2000Jan 7；100(1):57
‑
70)。
[0003]Bcl
‑
2蛋白家族包含细胞存活的关键调节剂，其可抑制(例如Bcl
‑
2、Bcl
>‑
xL、Mcl
‑
1)或促进(例如Bad、Bax)细胞凋亡(Gross等，Genes Dev.1999Aug 1；13(15):1899
‑
911；Youle和Strasser，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008Jan；9(1):47
‑
59)。
[0004]在面临应激刺激时，细胞是存活还是经历凋亡取决于促进细胞死亡的Bcl
‑
2家族成员与促进细胞存活的家族成员之间的配对程度。在很大程度上，这些相互作用涉及促凋亡家族成员的Bcl
‑
2同源性3(BH3)结构域对接到促存活成员表面上的沟中。Bcl
‑
2同源性(BH)结构域的存在定义了Bcl
‑
2家族的成员，根据蛋白质中存在的特定BH结构域，将其分为三个主要的组。Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL和Mcl
‑
1等促存活成员含有BH结构域1
‑
4，而凋亡过程中线粒体外膜透化的促凋亡效应子Bax和Bak含有BH结构域1
‑
3(Youle和Strasser，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008Jan；9(1):47
‑
59)。
[0005]Bcl
‑
2家族的存活成员的过表达是癌症的标志，并且已经表明这些蛋白在肿瘤发展、维持和对抗癌疗法的抗性中起重要作用(Czabotar等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2014Jan；15(1):49
‑
63)。Bcl
‑
xL(也称为BCL2L1，来自BCL2
‑
like 1)在癌症中频繁扩增(Beroukhim等，Nature 2010Feb 18；463(7283):899
‑
905)，并且已经显示其表达与对一组代表性癌细胞系(NCI
‑
60)中超过120种抗癌治疗分子的敏感性呈负相关(Amundson等人，Cancer Res.2000Nov 1；60(21):6101
‑
10)。
[0006]此外，使用转基因敲除小鼠模型和Bcl
‑
2家族成员的转基因过表达的一些研究突出了这些蛋白质在免疫系统疾病和自身免疫疾病中的重要性(综述参见Merino等人，Apoptosis 2009Apr；14(4):570
‑
83.doi:10.1007/s10495
‑
008
‑
0308
‑
4.PMID:19172396)。Bcl
‑
xL在T细胞区室中的转基因过表达导致对糖皮质激素、g
‑
辐射和CD3交联诱导的凋亡的抗性，这表明转基因Bcl
‑
xL过表达可以减少静息和活化T细胞中的凋亡(Droin等，Biochim Biophys Acta 2004Mar 1；1644(2
‑
3):179
‑
88.doi:10.1016/
j.bbamcr.2003.10.011.PMID:14996502)。在患者样品中，已经观察到抗细胞凋亡Bcl
‑
2家族蛋白的持续或高表达(Pope等，Nat Rev Immunol.2002Jul；2(7):527
‑
35.doi:10.1038/nri846.PMID:12094227)。特别地，从类风湿性关节炎患者的关节分离的T细胞表现出Bcl
‑
xL表达增加并且对自发性细胞凋亡有抗性(Saln等，J Clin Invest.1997Feb 1；99(3):439
‑
46.doi:10.1172/JCI119178.PMID:9022077)。BH3模拟物的使用也显示了在免疫系统疾病和自身免疫疾病的临床前模型中的益处。用ABT
‑
737(Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL和Bcl
‑
w抑制剂)处理导致体外淋巴细胞增殖的有效抑制。重要的是，在关节炎和狼疮动物模型中用ABT
‑
737治疗的小鼠显示出疾病严重程度的显著降低(Bardwell等人，J Clin Invest.1997Feb 1；99(3):439
‑
46.doi:10.1172/JCI119178.PMID:9022077)。此外，已经显示ABT
‑
737在体外预防同种异体T
‑
细胞活化、增殖和细胞毒性，并且在皮肤移植后以对淋巴样细胞的高选择性抑制同种异体T
‑
细胞和B
‑
细胞应答(Cippa等，Transpl Int.2011Jul；24(7):722
‑
32.doi:10.1111/j.1432
‑
2277.2011.01272.x.Epub 2011May 25.PMID:21615547)。
[0007]上述发现推动了称为BH3模拟物的一类新药的发现和开发。这些分子能够破坏Bcl
‑
2家族的促凋亡成员和抗凋亡成员之间的相互作用，并且是细胞凋亡的有效诱导物。这类新药包括Bcl<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物:其中：
◆
R1和R2彼此独立地选自：氢；任选地被羟基或C1‑
C6烷氧基取代的直链或支链的C1‑
C6烷基；C3‑
C6环烷基；三氟甲基；直链或支链的C1‑
C6亚烷基
‑
杂环烷基，其中的杂环烷基任选地被直链或支链的C1‑
C6烷基取代；或者R1和R2与携带它们的碳原子一起形成C3‑
C6亚环烷基，
◆
R3代表选自下列的基团：氢；C3‑
C6环烷基；直链或支链的C1‑
C6烷基；
‑
X1‑
NR
a
R
b
；
‑
X1‑
N
+
R
a
R
b
R
c
；
‑
X1‑
O
‑
R
c
；
‑
X1‑
COOR
c
；
‑
X1‑
PO(OH)2；
‑
X1‑
SO2(OH)；
‑
X1‑
N3和
◆
R
a
和R
b
彼此独立地选自：氢；杂环烷基；
‑
SO2‑
苯基，其中的苯基可被直链或支链的C1‑
C6烷基取代；任选地被一个或两个羟基取代的直链或支链的C1‑
C6烷基；C1‑
C6亚烷基
‑
SO2OH；C1‑
C6亚烷基
‑
SO2O
‑
；C1‑
C6亚烷基
‑
COOH；C1‑
C6亚烷基
‑
PO(OH)2；C1‑
C6亚烷基
‑
NR
d
R
e
；C1‑
C6亚烷基
‑
N
+
R
d
R
e
R
f
；C1‑
C6亚烷基
‑
苯基，其中的苯基可被C1‑
C6烷氧基取代；如下基团：或者R
a
和R
b
与携带它们的氮原子一起形成环B1；或者R
a
、R
b
和R
c
与携带它们的氮原子一起形成桥接的C3‑
C8杂环烷基，
◆
R
c
、R
d
、R
e
、R
f
彼此独立地代表氢或直链或支链的C1‑
C6烷基，或者R
d
和R
e
与携带它们的氮原子一起形成环B2，或者R
d
、R
e
和R
f
与携带它们的氮原子一起形成桥接的C3‑
C8杂环烷基，
◆
Het1代表选自下列的基团：
◆
Het2代表选自下列的基团：
◆
A1是
–
NH
‑
、
‑
N(C1‑
C3烷基)、O、S或Se，
◆
A2是N、CH或C(R5)，
◆
G选自：
‑
C(O)OR
G3
、
‑
C(O)NR
G1
R
G2
、
‑
C(O)R
G2
、
‑
NR
G1
C(O)R
G2
、
‑
NR
G1
C(O)NR
G1
R
G2
、
‑
OC(O)NR
G1
R
G2
、
‑
NR
G1
C(O)OR
G3
、
‑
C(＝NOR
G1
)NR
G1
R
G2
、
‑
NR
G1
C(＝NCN)NR
G1
R
G2
、
‑
NR
G1
S(O)2NR
G1
R
G2
、
‑
S(O)2R
G3
、
‑
S(O)2NR
G1
R
G2
、
‑
NR
G1
S(O)2R
G2
、
‑
NR
G1
C(＝NR
G2
)NR
G1
R
G2
、
‑
C(＝S)NR
G1
R
G2
、
‑
C(＝NR
G1
)NR
G1
R
G2
、卤素、
‑
NO2和
‑
CN，其中：
‑
R
G1
和R
G2
在每次出现时各自独立地选自氢、任选地被1至3个卤原子取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、苯基和
‑
(CH2)1‑4‑
苯基；
‑
R
G3
选自任选地被1至3个卤原子取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C6环烷基、苯基和
‑
(CH2)1‑4‑
苯基；或者
R
G1
和R
G2
与它们均与之连接的原子一起形成C3‑
C8杂环烷基；或者替代地，G选自：其中R
G4
选自任选地被1至3个卤原子取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基和C3‑
C6环烷基，
◆
R4代表氢、氟、氯或溴原子、甲基、羟基或甲氧基基团，
◆
R5代表选自下列的基团：任选地被1至3个卤原子取代的C1‑
C6烷基；C2‑
C6烯基；C2‑
C6炔基；卤素或
–
CN，
◆
R6代表选自下列的基团：氢；
‑
C2‑
C6烯基；
‑
X2‑
O
‑
R7；
‑
X2‑
NSO2‑
R7；
‑
C＝C(R9)
‑
Y1‑
O
‑
R7；C3‑
C6环烷基；任选地被羟基取代的C3‑
C6杂环烷基；C3‑
C6亚环烷基
‑
Y2‑
R7；C3‑
C6亚杂环烷基
‑
Y2‑
R7，任选地被直链或支链的C1‑
C6烷基取代的亚杂芳基
‑
R7，
◆
R7代表选自下列的基团：直链或支链的C1‑
C6烷基；(C3‑
C6)亚环烷基
‑
R8；或
其中Cy代表C3‑
C8环烷基，
◆
R8代表选自下列的基团：氢；直链或支链的C1‑
C6烷基、
‑
NR
’
a
R
’
b
；
‑
NR
’
a
‑
CO
‑
OR
’
c
；
‑
NR
’
a
‑
CO
‑
R
’
c
；
‑
N
+
R
’
a
R
’
b
R
’
c
；
‑
O
‑
R
’
c
；
‑
NH
‑
X
’2‑
N
+
R
’
a
R
’
b
R
’
c
；
‑
O
‑
X
’2‑
NR
’
a
R
’
b
、
‑
X
’2‑
NR
’
a
R
’
b
、
‑
NR
’
c
‑
X
’2‑
N3和
◆
R9代表选自下列的基团：直链或支链的C1‑
C6烷基、三氟甲基、羟基、卤素、C1‑
C6烷氧基，
◆
R
10
代表选自下列的基团：氢、氟、氯、溴、
‑
CF3和甲基，
◆
R
11
代表选自下列的基团：氢、C1‑
C3亚烷基
‑
R8、
‑
O
‑
C1‑
C3亚烷基
‑
R8、
‑
CO
‑
NR
h
R
i
和
‑
CH＝CH
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
NR
h
R
i
、
‑
CH＝CH
‑
CHO、C3‑
C8亚环烷基
‑
CH2‑
R8、C3‑
C8亚杂环烷基
‑
CH2‑
R8，
◆
R
12
和R
13
彼此独立地代表氢原子或甲基，
◆
R
14
和R
15
彼此独立地代表氢或甲基，或者R
14
和R
15
与携带它们的碳原子形成环己基，
◆
R
h
和R
i
彼此独立地代表氢或直链或支链的C1‑
C6烷基，
◆
X1和X2彼此独立地代表直链或支链的C1‑
C6亚烷基，其任选的被一或两个选自三氟甲基、羟基、卤素、C1‑
C6烷氧基的基团取代，
◆
X
’2代表直链或支链的C1‑
C6亚烷基，
◆
R
’
a
和R
’
b
彼此独立地代表选自下列的基团：氢；杂环烷基；
‑
SO2‑
苯基，其中的苯基可被直链或支链的C1‑
C6烷基取代；任选地被一或两个羟基或C1‑
C6烷氧基取代的直链或支链的C1‑
C6烷基；C1‑
C6亚烷基
‑
SO2OH；C1‑
C6亚烷基
‑
SO2O
‑
；C1‑
C6亚烷基
‑
COOH；C1‑
C6亚烷基
‑
PO(OH)2；C1‑
C6亚烷基
‑
NR
’
d
R
’
e
；C1‑
C6亚烷基
‑
N
+
R
’
d
R
’
e
R
’
f
；C1‑
C6亚烷基
‑
O
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
OH；C1‑
C6亚烷基
‑
苯基，其中的苯基可被羟基或C1‑
C6烷氧基取代；如下基团：或者R
’
a
和R
’
b
与携带它们的氮原子一起形成环B3，或者R
’
a
、R
’
b
和R
’
c
与携带它们的氮原子一起形成桥接的C3‑
C8杂环烷基，
◆
R
’
c
、R
’
d
、R
’
e
、R
’
f
彼此独立地代表氢或直链或支链的C1‑
C6烷基，或者R
’
d
和R
’
e
与携带它们的氮原子一起形成环B4，或者R
’
d
、R
’
e
和R
’
f
与携带它们的氮原子一起形成桥接的C3‑
C8杂环烷基，
◆
Y1代表直链或支链的C1‑
C4亚烷基，
◆
Y2代表键、
‑
O
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
CO
‑
、
‑
O
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
O、
‑
CH2‑
CO
‑
、
‑
CH2‑
SO2‑
、
‑
C2H5‑
、
‑
CO
‑
、
‑
CO
‑
O
‑
、
‑
CO
‑
CH2‑
、
‑
CO
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO2‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CO
‑
、
‑
NH
‑
SO2‑
，
◆
m＝0、1或2，
◆
p＝1、2、3或4，
◆
B1、B2、B3和B4彼此独立地代表C3‑
C8杂环烷基，该基团可以：(i)是单环或二环基团，其中的二环基团包括稠环、桥环或螺环环系，(ii)除氮原子外，还可含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(iii)被一个或两个选自下列的基团取代：氟、溴、氯、直链或支链的C1‑
C6烷基、羟基、
–
NH2、氧代或哌啶基，其对映体和非对映体、及其与可药用酸或碱的加成盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Het1代表：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表甲基并且R2代表氢原子。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2均代表甲基或均代表氢原子。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1或R2代表任选地被羟基或C1‑
C6烷氧基取代的直链或支链的C1‑
C6烷基，优选选自如下基团：甲基、甲氧基甲基、羟基甲基、乙基和丙
‑2‑
基。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1或R2代表C3‑
C6环烷基，优选环丙基。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1代表三氟甲基。8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2代表直链或支链的C1‑
C6亚烷基
‑
杂环烷基，优选(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)丙基。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与携带它们的碳原子一起形成环己烯
或环戊烯基团。10.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物，其中R3代表氢原子或甲基。11.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物，其中R3代表
‑
X1‑
PO(OH)2、
‑
X1‑
SO2(OH)、
‑
X1‑
NR
a
R
b
；
‑
X1‑
N
+
R
a
R
b
R
c
，其中R
a
或R
b
，或者二者同时，代表选自下列的基团：C1‑
C6亚烷基
‑
SO2OH、C1‑
C6亚烷基
‑
SO2O
‑
和C1‑
C6亚烷基
‑
PO(OH)2。12.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物，其中R8代表
‑
NR
’
a
R
’
b
；
‑
N
+
R
’
a
R
’
b
R
’
c
；
‑
NH
‑
X
’2‑
N
+
R
’
a
R
’
b
R
’
c
，其中R
’
a
和R
’
b
，或者二者同时，代表选自C1‑
C6亚烷基
‑
SO2OH和C1‑
C6亚烷基
‑
PO(OH)2的基团。13.根据权利要求1至9任意一项所述的化合物，其中R3代表选自下列的基团：乙基、丙基；2
‑
甲氧基
‑
乙基、2
‑
(吗啉
‑4‑
基)乙基、3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙基、3
‑
二乙基氨基
‑
丙基、3
‑
甲氧基
‑
丙基、3
‑
羟基
‑
丙基、3,4
‑
二羟基
‑
丁基、4
‑
甲氧基
‑3‑
羟基
‑
丁基、4
‑
羟基
‑3‑
甲氧基
‑
丁基、2,3
‑
二羟基
‑
丙基、4,5
‑
二羟基
‑
戊基、4
‑
羟基
‑
丁基、3
‑
羟基
‑2‑
吗啉代
‑
丙基、5
‑
羟基
‑4‑
甲氧基
‑
戊基、5
‑
吗啉代
‑4‑
羟基
‑
戊基、3
‑
羟基
‑2‑
甲氧基
‑
丙基、5
‑
[2
‑
(二甲基氨基)乙基
‑
甲基
‑
氨基]
‑4‑
羟基
‑
戊基、5
‑
羟基
‑
戊基、5
‑
甲氧基
‑4‑
羟基
‑
戊基、5
‑
(二甲基氨基)
‑4‑
羟基
‑
戊基、4
‑
羟基
‑5‑
(三甲基铵基)戊基、5
‑
[3
‑
磺酸根
‑
丙基
‑
二甲基
‑
铵基]
‑4‑
羟基
‑
戊基、4
‑
羟基
‑5‑
(甲基氨基)戊基、3
‑
羧基
‑
丙基、5
‑
[甲基(4
‑
哌啶基)氨基]戊基、5
‑
(2
‑
吗啉代乙基氨基)戊基、5
‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)乙基氨基)戊基、4
‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)乙基氨基)丁基、4
‑
羟基
‑5‑
[甲基
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]氨基]戊基、5
‑
[2
‑
(二乙基氨基)乙基氨基]
‑4‑
羟基
‑
戊基、5
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基)
‑4‑
羟基
‑
戊基、4
‑
羟基
‑5‑
哌嗪
‑1‑
基
‑
戊基、5
‑
[2
‑
(1
‑
哌啶基)乙基氨基]戊基、4
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基)丁基、4
‑
[2
‑
(二乙基氨基)乙基氨基]丁基、5
‑
(4
‑
氨基
‑1‑
哌啶基)戊基、4
‑
[甲基
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基]氨基]丁基、4
‑
(2
‑
吗啉代乙基氨基)丁基、4
‑
[2
‑
(4
‑
甲基
‑
哌嗪
‑1‑
基)乙基氨基)丁基、4
‑
[(1
‑
甲基
‑4‑
哌啶基)氨基]丁基、5
‑
[2
‑
(二乙基氨基)乙基氨基]戊基、4
‑
哌嗪
‑1‑
基丁基、4
‑
(甲基氨基)丁基、5
‑
哌嗪
‑1‑
基戊基、5
‑
[甲基
‑
[2
‑
(甲基氨基)乙基、5
‑
氨基戊基、4
‑
氨基丁基、5
‑
(甲基氨基)戊基、5
‑
[3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)丙基氨基]戊基、4
‑
羟基
‑5‑
[甲基(2
‑
膦酰基乙基)氨基]戊基、6
‑
(二甲基氨基)己基、3
‑
(二甲基氨基)丙基、2
‑
(三甲基铵基)乙基、3
‑
(三甲基铵基)丙基、2
‑
(二甲基氨基)乙基、4
‑
(二甲基氨基)丁基、5
‑
[3
‑
磺酸根
‑
丙基
‑
二甲基
‑
铵基]戊基、4
‑
(三甲基铵基)丁基、4
‑
羟基
‑5‑
奎宁环
‑1‑
正离子
‑1‑
基
‑
戊基、4
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
氮杂
‑4‑
氮正离子杂双环[2.2.2]辛烷
‑4‑
基)戊基、4
‑
羟基
‑5‑
(4
‑
甲基吗啉
‑4‑
正离子
‑4‑
基)戊基、5
‑
(三甲基铵基)戊基、4
‑
羟基
‑5‑
(1
‑
甲基哌啶
‑1‑
正离子
‑1‑
基)戊基、5
‑
(1,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
正离子
‑1‑
基)
‑4‑
羟基
‑
戊基、6
‑
(三甲基铵基)己基、5
‑
[3
‑
羟基丙基(二甲基)铵基]戊基、5
‑
[2
‑
羟基乙基(二甲基)铵基]戊基、5
‑
[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基、5
‑
[羧基甲基(二甲基)铵基]戊基、3
‑
膦酰基丙基、3
‑
[3
‑
磺酸根
‑
丙基
‑
二甲基
‑
铵基]丙基、3
‑
磺酸基丙基、4
‑
磺酸基丁基、4
‑
膦酰基丁基、4
‑
羧基丁基、3
‑
氨基丙基、3
‑
叠氮基丙基、戊
‑4‑
炔
‑1‑
基、4
‑
氨基丁基、4
‑
叠氮基丁基、己
‑5‑
炔
‑1‑
基、5
‑
叠氮基戊基。14.根据权利要求1至13任意一项所述的化合物，其中Het2代表：
15.根据权利要求1至13任意一项所述的化合物，其中Het2代表：16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R6代表氢原子。17.根据权利要求14所述的化合物，其中R6代表
–
X2‑
O
‑
R7基团，其中X2是亚丙基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中R7代表代表如下基团：19.根据权利要求17所述的化合物，其中R7代表如下基团：20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中R8代表选自下列的基团：二甲基氨基、甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基[2
‑
(甲基氨基)乙基]氨基、(2
‑
羟基乙基)(甲基)氨基、4
‑
吗啉基、吡咯烷
‑1‑
基、1
‑
哌啶基、[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基、羟基、二(3
‑
磺酸基丙基)氨基、3
‑
磺酸基丙基氨基、甲基(3
‑
磺酸基丙基)氨基、甲基(对甲苯磺酰基)氨基、(4
‑
甲氧基苯基)甲基
‑
甲基
‑
氨基、2
‑
(二甲基氨基)乙基氨基和:21.根据权利要求18或19所述的化合物，其中R8代表选自下列的基团：3
‑
哌嗪
‑1‑
基、4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、3
‑
羟基丙基(甲基)氨基、[(3S)
‑
3,4
‑
二羟基丁基]
‑
甲基
‑
氨基、3
‑
羟基丙基氨基、[(3S)
‑
3,4
‑
二羟基丁基]氨基、4
‑
羟基丁基(甲基)氨基、[(3R)
‑
3,4
‑
二羟基丁基]
‑
甲基
‑
氨基、4
‑
羟基丁基氨基、[(3R)
‑
3,4
‑
二羟基丁基]氨基。22.根据权利要求17所述的化合物，其中R7代表：
其中R
11
选自二甲基氨基甲酰基、3
‑
(二甲基氨基)丙基、3
‑
(甲基氨基)丙基、3
‑
(甲基氨基)丙基。23.根据权利要求14所述的化合物，其中R6代表C3‑
C6亚杂环烷基
‑
Y2‑
R7，其中的亚杂环烷基选自：24.根据权利要求23所述的化合物，其中R7选自：甲基、甲基乙基、叔丁基、2
‑
甲基丙基和苯基，优选苯基。25.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R6代表
‑
C＝C(R9)
‑
Y1‑
O
‑
R7，其中Y1是亚甲基。26.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R6代表：27.根据权利要求26所述的化合物，其中R7代表选自下列的基团：其中R8代表选自下列的基团：氢、2
‑
(甲基氨基)乙氧基和：
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R7代表选自下列的基团：其中R8代表选自下列的基团：2
‑
(二甲基氨基)乙氧基、2
‑
[(2
‑
磺酸基乙基)氨基]乙氧基、2
‑
[甲基(2
‑
磺酸基乙基)氨基]乙氧基、2
‑
(3
‑
羟基丙基氨基)乙氧基、2
‑
(3
‑
甲氧基丙基氨基)乙氧基、2
‑
吗啉代乙氧基、2
‑
(2
‑
羧基乙基氨基)乙氧基、2
‑
[(3
‑
羟基苯基)甲基氨基]乙氧基、2
‑
(甲基氨基)乙氧基、2
‑
吡咯烷
‑1‑
基乙氧基、2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)乙氧基、2
‑
(4
‑
羟基丁基氨基)乙氧基、2
‑
哌嗪
‑1‑
基乙氧基、2
‑
[3
‑
羟基丙基(甲基)氨基]乙氧基、2
‑
[4
‑
羟基丁基(甲基)氨基]乙氧基；2
‑
[[3
‑
羟基
‑2‑
(羟基甲基)丙基]氨基]乙氧基；2
‑
[二(3
‑
羟基丙基)氨基]乙氧基。29.根据权利要求1所述的化合物，选自：
‑2‑
({6
‑
[(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基)氨基]
‑5‑
甲基哒嗪
‑3‑
基}(4
‑
羟基丁基)氨基)
‑5‑
(3
‑
{2
‑
氟
‑4‑
[3
‑
(甲基氨基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基]苯氧基}丙基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
[[6
‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基)
‑5‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]
‑
甲基
‑
氨基]
‑5‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(二甲基氨基)丙
‑1‑
炔基]
‑2‑
氟
‑
苯氧基]丙基]噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
({6
‑
[(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基)氨基]
‑5‑
甲基哒嗪
‑3‑
基}(甲基)氨基)
‑5‑
(3
‑
{2
‑
氟
‑4‑
[3
‑
(甲基氨基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基]苯氧基}丙基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
[[6
‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基)
‑5‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]
‑
(3,4
‑
二羟基丁基)氨基]
‑5‑
[3
‑
[2
‑
氟
‑4‑
[3
‑
(甲基氨基)丙
‑1‑
炔基]苯氧基]丙基]噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
[[6
‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基)
‑5‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]
‑
(3
‑
羟基
‑4‑
甲氧基
‑
丁基)氨基]
‑5‑
[3
‑
[2
‑
氟
‑4‑
[3
‑
(甲基氨基)丙
‑1‑
炔基]苯氧基]丙基]噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
[[6
‑
(1,3
‑
苯并噻唑
‑2‑
基氨基)
‑5‑
甲基
‑
哒嗪
‑3‑
基]
‑
(2,3
‑
二羟基丙基)氨基]
‑5‑
[3
‑
[2
‑
氟
‑4‑
[3
‑
(甲基氨基)丙
‑1‑
炔基]苯氧基]丙基]噻唑
‑4‑
甲酸，
‑2‑
[[6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：弗纳里斯研发有限公司，
类型：发明
国别省市：