一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽及其制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽及其制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂，属于制药领域。本发明专利技术的短肽利用其表面带负电荷的自组装纳米结构与局部麻醉药分子通过电荷作用结合，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下诱导局部麻醉药发生生物矿化，形成均一的微米级别、可以注射的药物结晶。该药物结晶作为一种药物制剂，生物相容性好，能够有效延缓药物的释放速率，延长局部麻醉和镇痛效果，在制备具有长效局部麻醉和长效镇痛作用的药物中具有良好的应用前景。用的药物中具有良好的应用前景。用的药物中具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽及其制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽及其制得的长效局部麻醉和镇痛药物制剂。

技术介绍

[0002]局部麻醉药(简称局麻药)是一类离子通道阻断剂，能够通过阻断神经元细胞膜上的离子通道来抑制神经冲动的传递，从而达到麻醉和镇痛的效果。目前临床上使用的局部麻醉药几乎都是分子量300道尔顿左右的水溶性小分子药物，其扩散、吸收和清除速度快，在体内半衰期短，因此，单次注射局部麻醉药的麻醉镇痛效果一般只有几个小时，不能满足目前临床对长时间手术和术后镇痛的要求。
[0003]为了延长局部麻醉药物的持续时间，人们广泛研究了脂质
‑
聚合物纳米颗粒、脂质体和水凝胶/微球复合物等载体材料来实现局部麻醉药物的缓释或控释。总的来说，这些研究大多集中在传统的包埋或嵌入式载药策略上，并没有解决局部麻醉药作为小分子水溶性药物的快速扩散问题，因此对局部麻醉药物镇痛持续时间的延长效果有限。
[0004]布比卡因脂质体是目前已获批在临床上使用的长效局部麻醉药物，主要用于术后伤口浸润麻醉。与盐酸布比卡因溶液相比，可显著降低疼痛视觉评分、减少阿片类药物用量、延长术后首次阿片类药物使用时间。但是由于脂质体的固有理化特点，布比卡因的包封率、载药总量有限，所以在较大的外周神经干阻滞中，其作用强度不高。另一个被批准的药物HTX
‑
011，是采用聚原酸酯作为载体包载布比卡因和美洛昔康所得，目前已在美国和欧盟上市。由于局部麻醉的给药方式为神经周围注射给药，因此对材料的组织相容性、生物可降解性、局部刺激性具有很高的要求。但是HTX
‑
011的合成工艺复杂，成本较高，同时其降解产物可能产生局部组织刺激性，限制了其应用。
[0005]因此，亟需开发出生物相容性好，合成工艺简单，且能够实现长效局部麻醉和镇痛的药物制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的在于提供一种可诱导局部麻醉药生物矿化的自组装短肽，该自组装短肽利用其表面带负电荷的自组装纳米结构与局部麻醉药相互作用，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下形成微米级晶体，得到了具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物制剂。
[0007]本专利技术的第二个目的在于提供上述短肽在诱导局部麻醉药生物矿化中的用途。
[0008]本专利技术的第三个目的在于提供在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局部麻醉药与上述短肽联合使用在制备具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物中的用途。
[0009]本专利技术的第四个目的在于提供上述具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物制剂及其制备方法。
[0010]本专利技术提供了一种短肽，它的氨基酸序列为(A)
x
‑
(B)
y
‑
(C)
z
，其中A、C各自独立的选自带负电荷的氨基酸，x、z选自0～3的整数且不同时为0，B选自疏水性氨基酸，y选自4～10的整数。
[0011]进一步地，所述带负电荷的氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸中的一种或两种以上；所述疏水性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺中的一种或两种以上。
[0012]进一步地，它的氨基酸序列如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示。
[0013]本专利技术还提供了上述的短肽短肽在诱导局部麻醉药生物矿化中的用途。
[0014]“诱导局部麻醉药生物矿化”指诱导局部麻醉药发生生物矿化，形成药物结晶。生物矿化指由生物体通过生物大分子的调控生成无机矿物的过程。
[0015]进一步地，所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药。
[0016]进一步地，所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
[0017]本专利技术还提供了局部麻醉药与上述的短肽联合使用在制备具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物中的用途，其中，所述的联合使用的助剂包含碱性pH调节剂。
[0018]进一步地，所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药；
[0019]所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碱性氨基酸中的一种或两种以上。
[0020]进一步地，所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
[0021]本专利技术还提供了一种具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物，它是以上述的短肽、局部麻醉药和助剂为原料制得的，所述助剂包含碱性pH调节剂。
[0022]进一步地，所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药；
[0023]所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碱性氨基酸中的一种或两种以上。
[0024]进一步地，所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。
[0025]进一步地，所述盐为药学上可接受的盐。
[0026]进一步地，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0027]进一步地，所述局部麻醉药和短肽的摩尔比为(1～32)：(1～32)，优选为(6～16)：1。
[0028]进一步地，所述药物为均一微米级别的药物结晶。
[0029]“均一微米级别”指该药物结晶的粒径尺寸均为微米级别。
[0030]本专利技术还提供了上述药物的制备方法，包括以下步骤：
[0031](1)将短肽、局部麻醉药在水性溶液中混合均匀，得混合体系；
[0032](2)在混合体系中加入碱性pH调节剂，静置，分离出固体，即得。
[0033]进一步地，步骤(1)中，所述水性溶液为水或PBS缓冲液；
[0034]步骤(2)中，加入碱性pH调节剂后混合体系的pH值为6.0
‑
10.0，优选为7.0
‑
8.0。
[0035]本专利技术还提供了上述药物在制备具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物制剂中的用途。
[0036]进一步地，所述药物制剂为固体制剂或液体制剂。
[0037]进一步地，所述液体制剂为注射制剂。
[0038]本专利技术首次发现，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种短肽，其特征在于：它的氨基酸序列为(A)
x
‑
(B)
y
‑
(C)
z
，其中A、C各自独立的选自带负电荷的氨基酸，x、z选自0～3的整数且不同时为0，B选自疏水性氨基酸，y选自4～10的整数。2.根据权利要求1所述的短肽，其特征在于：所述带负电荷的氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸中的一种或两种以上；所述疏水性氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺中的一种或两种以上。3.根据权利要求2所述的短肽，其特征在于：它的氨基酸序列如SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示。4.权利要求1
‑
3任一项所述的短肽在诱导局部麻醉药生物矿化中的用途。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、甲哌卡因或其盐中的一种或两种以上。7.局部麻醉药与权利要求1
‑
3任一项所述的短肽联合使用在制备具有长效局部麻醉或/和长效镇痛作用的药物中的用途，其中，所述的联合使用的助剂包含碱性pH调节剂。8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药；所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碱性氨基酸中的一种或两种以上。9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自利多卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左旋布比卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、依替...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱峰，彭飞，张文胜，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：