一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其包括如下步骤，在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)

【技术实现步骤摘要】
2002008241和WO 2013052094，Brown Ripin等Organic Process Research&Development,2010,14(5):1194
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1201)是，以腺嘌呤(6)和(R)
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碳酸丙烯酯(7)为起始原料，在N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应得到(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤(8)；8在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,9)发生烷基化反应，得到(R)
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[2
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(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(10)；10在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠作用下脱去二乙基，得中间体替诺福韦(PMPA，11)；11在乙腈中、4
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二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下，经亚磷酸三苯酯酯化，得替诺福韦苯酯1。
[0007][0008]其缺陷在于，首先8与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在非质子溶剂中，将格氏试剂、叔丁醇和(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应，得到替诺福韦二苯酯即可；其中，X为卤素、C1‑
C6烷基或硝基。2.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或两种：(1)所述的卤素为氟、氯、溴或碘；(2)所述的C1‑
C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。3.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的格氏试剂为甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种；(2)所述的格氏试剂为溶液形式；(3)所述的格氏试剂与所述的(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为0.9:1～1.2:1；(4)所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为0.8:1～1.2:1。4.如权利要求3所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的格氏试剂为甲基氯化镁；(2)所述的格氏试剂为四氢呋喃的溶液形式；(3)所述的格氏试剂为溶液形式时，所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比为0.5mol/L～10mol/L；(4)所述的格氏试剂与所述的(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.04:1；(5)所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为1:1～1.04:1。5.如权利要求1所述的替诺福韦二苯酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、环醚类溶剂、酯类溶剂和乙腈中的一种或多种；(2)所述的(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L～1mol/L；(3)所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2:1～3:1；(4)所述的亲核取代反应的温度为30℃～100℃；
(5)所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行；(6)所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)
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(2
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羟基丙基)腺嘌呤的混合物采用如下操作方法制备得到，在所述的非质子溶剂中，在
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10℃～10℃温度下，将所述的格氏试剂加入到所述的(R)
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羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合，得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)
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羟基丙基)腺嘌呤的混合物；...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆文，任杰，刘秀萍，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：