可用作IRAK4抑制剂的三环杂芳基化合物制造技术

公开了式(I)的化合物或其盐或前药，其中：X1和X2独立地是C或N，前提是X1和X2中的零个或一个是N；由所述结构表示的环A是：或；并且Q、R1、R2、R3、R4、R6和p在本文中定义。还公开了使用此类化合物作为IRAK4调节剂的方法，以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减缓炎性疾病和自身免疫性疾病，或用于治疗癌症。用于治疗癌症。用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作IRAK4抑制剂的三环杂芳基化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2019年7月18日提交的美国临时申请序列号62/875,563的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
[0003]说明书
[0004]本专利技术总体上涉及可用作激酶抑制剂(包括IRAK
‑
4的调节)的三环杂芳基化合物。本文提供了三环杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物、及其使用方法。本专利技术进一步涉及可用于治疗与激酶调节有关的病症的含有至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，以及抑制激酶(包括哺乳动物中的IRAK
‑
4)活性的方法。
[0005]Toll/IL
‑
1受体家族成员是炎症和宿主抗性的重要调节因子。Toll样受体(TLR)家族识别源自包括细菌、真菌、寄生虫和病毒的传染性生物体的分子模式(综述于Kawai,T.等人,Nature Immunol.,11:373
‑
384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接子分子的二聚化和募集到被称为Toll/IL
‑
1受体(TIR)的受体的结构域中的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR都募集衔接子分子MyD88。IL
‑
1受体家族还含有细胞质TIR基序并且在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人,Nature Rev.Immunol.,10:89
‑
102(2010))。
[0006]丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK家族的成员通过与MyD88相互作用而被募集到受体中。所述家族由四个成员组成。几条证据表明IRAK4在经由MyD88依赖性TLR和IL
‑
1R家族成员开始信号传导中发挥关键且非冗余的作用。结构数据证实，IRAK4直接与MyD88相互作用并且随后将IRAK1或IRAK2募集至受体复合物以促进下游信号传导(Lin,S.等人,Nature,465:885
‑
890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进向E3泛素连接酶TRAF6的下游信号传导，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的激活以及随后NFκB通路和MAPK级联的激活(Flannery,S.等人,Biochem.Pharmacol.,80:1981
‑
1991(2010))。鉴定了缺乏IRAK4表达的人类患者子集(Picard,C.等人,Science,299:2076
‑
2079(2003))。来自这些患者的细胞不能对所有TLR激动剂做出反应，除了TLR3以及IL
‑
1家族的成员(包括IL
‑
1β和IL
‑
18)(Ku,C.等人,J.Exp.Med.,204:2407
‑
2422(2007))。小鼠中IRAK4的缺失导致IL
‑
1、IL
‑
18和所有TLR(除TLR3外)依赖性反应的严重阻断(Suzuki,N.等人,Nature,416:750
‑
754(2002))。相比之下，IRAK1(Thomas,J.A.等人,J.Immunol.,163:978
‑
984(1999)；Swantek,J.L.等人,J.Immunol.,164:4301
‑
4306(2000))或IRAK2(Wan,Y.等人,J.Biol.Chem.,284:10367
‑
10375(2009))的缺失导致信号传导的部分丧失。此外，IRAK4是IRAK家族中唯一的已显示其激酶活性是启动信号传导所需的成员。用激酶失活突变体(KDKI)替代小鼠基因组中的野生型IRAK4会损害经由所有MyD88依赖性受体(包括IL
‑
1、IL
‑
18和除TLR3之外的所有TLR)的信号传导(Koziczak
‑
Holbro,M.等人,J.Biol.Chem.,282:13552
‑
13560(2007)；Kawagoe,T.等人,J.Exp.Med.,204:1013
‑
1024(2007)；和Fraczek,J.等人,J.Biol.Chem.,283:31697
‑
31705(2008))。
[0007]与野生型动物相比，IRAK4 KDKI小鼠在多发性硬化(Staschke,K.A.等人,J.Immunol.,183:568
‑
577(2009))、类风湿性关节炎(Koziczak
‑
Holbro,M.等人,Arthritis Rheum.,60:1661
‑
1671(2009))、动脉粥样硬化(Kim,T.W.等人,J.Immunol.,186:2871
‑
2880
(2011)和Rekhter,M.等人,Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642
‑
648(2008))、和心肌梗塞(Maekawa,Y.等人,Circulation,120:1401
‑
1414(2009))的小鼠模型中显示出大大降低的疾病严重程度。如所描述的，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。已显示MyD88依赖性TLR有助于多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和同种异体移植排斥的发病机理(Keogh,B.等人,Trends Pharmacol.Sci.,32:435
‑
442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133
‑
1145(2011)；Horton,C.G.等人,Mediators Inflamm.,文章ID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人,J.Heart Lung Transplant.,24:1721
‑
1729(2005)；和Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583
‑
1597(2010))。已鉴定出弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变，这些突变对IRAK4抑制是敏感的(Ngo,V.N.等人,Nature,470:115
‑
121(2011))。全基因组测序还鉴定出与慢性淋巴性白血病相关的MyD88突变，表明IRAK4抑制剂还具有治疗白血病的效用(Puente,X.S.等人,Nature,475:101
‑
105(2011))。
[0008]除了阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂还将阻断通过IL
‑
1家族成员的信号传导。IL
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐或前药，其中：W是CR5或N；X1和X2独立地是C或N，前提是X1和X2中的零个或一个是N；由结构表示的环A是：R1是
‑
CN或
‑
C(O)NH2；R2是氢或
‑
NH(CH3)；R3是氢或FR4是氢、F或
‑
CH3；R5是氢；每个R6独立地是
‑
CH3、
‑
CF3或
‑
C(CH3)2OH；Q是Q是每个R7是F、C1‑3烷基、或C1‑2氟烷基；每个R8独立地是氢或
‑
CH2OH；n是零、1、2或3；并且p是零、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：W是CR5。3.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：W是N。4.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中X1和X2中之一是CR5并且X1和X2中的另一个是N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构：或其盐或前药。6.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：环A是：7.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中环A是：8.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中环A是：9.根据权利要求1所述的化合物或其盐或前药，其中：Q是10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：(S)
‑9‑
((5
‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(1)；9
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(2)；9
‑
(((2S,3S)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(3)；9
‑
(((2S,3S,4R)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(4)；9
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(5)；9
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑4‑
甲基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(6)；(R)
‑9‑
((5
‑
氧代吗啉
‑3‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(7)；9
‑
(((2S,3S)
‑3‑
乙基
‑
4,4
‑
二氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(10)；9
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑2‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(11)；9
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑2‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(12)；9
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑2‑
(2
‑
羟丙基
‑2‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(13)；9
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑6‑
氟咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(14)；9
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑6‑
氟咪唑并[1,2
‑
a]喹啉
‑4‑
甲酰胺(15)；1
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(16)；1
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(17)；1
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(18)；1
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(19)；1
‑
(((2S,3S)
‑3‑
乙基
‑
4,4
‑
二氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(20)；1
‑
(((2S,3S)
‑3‑
乙基
‑
4,4
‑
二氟
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(21)；1
‑
(((4R,5S)
‑5‑
乙基
‑2‑
氧代噁唑烷
‑4‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(22)；1
‑
(((4S,5R)
‑5‑
乙基
‑2‑
氧代噁唑烷
‑4‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(23)；1
‑
(((4S,5S)
‑5‑
乙基
‑2‑
氧代噁唑烷
‑4‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(24)；1
‑
(((2R,3S)
‑2‑
乙基
‑5‑
氧代吗啉
‑3‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(25)；1
‑
(((2S,3R)
‑2‑
乙基
‑5‑
氧代吗啉
‑3‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(26)；(S)
‑1‑
((2
‑
氧代咪唑烷
‑4‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(27)；1
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑3‑
甲基咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(28)；1
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑
3,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(29)；1
‑
(((2S,3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(30)；1
‑
(((2S,3S)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑8‑
(三氟甲基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(31)；(1
‑
(((2S,3S,4S)
‑3‑
乙基
‑4‑
氟
‑1‑
(羟甲基)
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶
‑6‑
甲酰胺(32)；1
‑
((((3R)
‑3‑
乙基
‑5‑
氧代吡咯烷
‑2‑
基)甲基)氨基)咪唑并[1,2
‑
a][1,7]萘啶

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：