取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了新颖的取代的稠合杂芳双环化合物由式I所示:其中A1–

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域。本专利技术特别涉及取代的稠合杂芳双环化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。

技术介绍

[0002]共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ATR)是对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激活后可通过多种信号调控细胞生命过程，包括细胞周期阻断、抑制复制起点、启动复制叉以及修复DNA双链等(Enriquez
‑
Rios V等，2017)。ATR激酶与ATM(运动失调性毛细血管扩张症突变)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(DDR)。当细胞通过DDR识别到DNA损伤后，会立即激活DNA修复程序，激活细胞周期检验点，阻碍细胞周期的正常进行，从而为DNA修复提供时间。没有DDR，则细胞对内源性细胞损伤或用于治疗癌症的化疗和放疗造成的DNA损伤更为敏感，且更易于死亡。
[0003]健康细胞可以依赖于用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR中的ATM、ATR激酶等。在正常情况中，这些蛋白质可以通过调节下游的调节因子等来进行DNA的修复。然而许多癌细胞在DNA修复通路中存在缺陷，显示出其对包括ATR在内的剩余的完好DNA修复蛋白的极大依赖性。ATR是对受损DNA复制应答的DDR的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白继而参与调控ATR的激活，ATR激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖ATR通路调控细胞DNA损伤修复促进细胞存活，使ATR成为有希望的癌症治疗靶点。
[0004]ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联合用药用于癌症治疗；因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对于细胞存活在许多癌细胞中比在健康正常细胞中更为重要。实际上，已经证实ATR抑制剂作为单一活性剂在癌细胞中有效，且可作为放疗和化疗的有效增敏剂。同时，ATR抑制剂还可以与其它跟DDR有关的靶向药联用，例如PARP抑制剂。
[0005]已有多种ATR激酶抑制剂公开，例如，WO2011154737公开了作为ATR激酶抑制剂的吗啉代嘧啶化合物；WO2016020320公开了作为ATR激酶抑制剂的2
‑
(吗啉
‑4‑
基)
‑
1,7
‑
萘啶化合物。WO2018153968公开了一种ATR激酶抑制剂用于治疗过度增殖性疾病的疗法。WO2020049017公开了作为ATR激酶抑制剂的5
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
吡唑并[4,3
‑
b]吡啶衍生物。WO2020087170公开了作为ATR激酶抑制剂的吗啉代五元杂环并吡啶化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供结构如式I、II、IIIa、IIIb和IV所示的取代的稠合杂芳双环化合物，这类化合物可作为激酶抑制剂。
[0007]本专利技术还提供了包含有效量的式I、II、IIIa、IIIb或IV化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
[0008]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
[0009]在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
[0010]本专利技术也涉及到结构式I、II、IIIa、IIIb和IV的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
[0011]应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
[0012]具体来说，本专利技术提供下式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、同位素取代的衍生物、溶剂化物或盐，或其混合物，或其前药：或其前药：其中，A1和A4‑
A6各自独立为CR5或N；A2和A3各自独立为C或N；优选地，A2和A3中一个为C时，另一个为N或C；更优选地，A2和A3中一个为N时，另一个为C；R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；R2为卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
NR8R9、
–
(CO)R8、
–
(CO)OR8、
–
(CO)NR8R9、
–
(SO)R6、
–
(SO2)R6、
–
SR6、
–
(SO2)NR8R9、
–
NR8(SO2)R6、
–
((SO)＝NR7)R
10
、
–
N＝(SO)R6R
10
、
–
SiR7R
10
R
11
、
–
(PO)(OR8)2、
–
(PO)(OR8)R
10
或
–
(PO)(R
10
)2，其中，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；其中，在
–
N＝(SO)R6R
10
基团中的R6和R
10
一起形成5元至8元杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或C1‑
C6烷基；R5为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代；R6为任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基(优选是苯基)；R7为氢、任选取代的烷基、
–
(CO)OR8或
–
(CO)NR8R9；
R8和R9各自独立为氢、任选取代的C1‑
C
10
烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8和R9与所连接的N和C一起形成任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；R
10
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：其中，A1和A4‑
A6各自独立为CR5或N；A2和A3各自独立为N或C，其中A2和A3中至少有一个是N；R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基、其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；R2为卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
NR8R9、
–
(CO)R8、
–
(CO)OR8、
–
(CO)NR8R9、
–
(SO)R6、
–
(SO2)R6、
–
SR6、
–
(SO2)NR8R9、
–
NR8(SO2)R6、
–
((SO)＝NR7)R
10
、
–
N＝(SO)R6R
10
、
–
SiR7R
10
R
11
、
–
(PO)(OR8)2、
–
(PO)(OR8)R
10
或
–
(PO)(R
10
)2，其中，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；其中，在
–
N＝(SO)R6R
10
基团中的R6和R
10
一起形成5元至8元杂环烷基；R3和R4各自独立为氢或C1‑
C6烷基；R5为氢、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烷氧基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代；R6为任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基(优选是苯基)；R7为氢、任选取代的烷基、
–
(CO)OR8或
–
(CO)NR8R9；R8和R9各自独立为氢、任选取代的C1‑
C
10
烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8和R9与所连接的N和C一起形成任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；R
10
为C1‑
C4烷基，或者在
–
N＝(SO)R6R
10
基团的情况下，R6和R
10
一起与所连接的S形成5元至8元杂环烷基；和R
11
为氢或C1‑
C4烷基。2.权利要求1的化合物，其中A1是N或CH；含有A1、A2、A3、A4、A5和A6的五元并六元杂芳基为以下基团：
其中，*1、*2和*3分别表示所述基团与化合物的吗啉基、R1和R2的连接位置。3.权利要求1的化合物，其为式II的化合物，或式II的化合物的立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：其中，A1‑
A6，R1和R4如权利要求1所定义；Cy为C3‑
C6环烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
NR8R9、
–
NR8(SO2)R6或
–
N＝(SO)R6R
10
，其中，所述C3‑
C6环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；R6为任选取代的烷基或任选取代的苯基；R8和R9各自独立为氢、任选取代的C1‑
C
10
烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8和R9一起为任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个另外的选自O、N和S的杂原子；R
10
为C1‑
C4烷基，或者在
–
N＝(SO)R6R
10
基团中R6和R
10
一起形成5元至8元杂环烷基。4.权利要求1的化合物，其为式IIIa和IIIb的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A1、A4、A5、A6、R1、R2和R4如在权利要求1中所述。5.权利要求4的化合物，含有A1、A4、A5和A6的五元并六元杂芳基选自以下基团：的五元并六元杂芳基选自以下基团：其中，*1、*2和*3分别表示所述基团与化合物的吗啉基、R1和R2的连接位置；R1为任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；R2为任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；和R4为C1‑
C4烷基。6.权利要求1的化合物，其为式IV的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，A4、A5、A6、R1、R2和R4如在权利要求1中所述。7.权利要求6的化合物，含有A4、A5和A6的五元并六元杂芳基选自以下基团：R1为任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；R2为任选取代的C3‑
C6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；和R4为C1‑
C4烷基。8.权利要求1
‑
7的化合物，其中R1为C1‑
C4烷基取代的磺酰基或任选被1或2个选自C1‑
C4烷基、卤素、羟基、C1‑
C4烷氧基和氨基取代的吡唑基、吡咯基或咪唑基；和/或Cy或R2选自任选取代的环丙基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的三唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吗啉基、任选取代的二氢吡喃基、任选取代的四氢吡喃基、或任选取代的吡咯并吡啶基；其中R2的取代基选自C1‑
C6烷基、氰基、羟基、羧基、氨基、卤素、任选取代的烷亚磺酰基和任选取代的烷磺酰基。9.权利要求1的化合物，其中A1为N，A2为N，A3为C，A4为CR5，A5为CR5，A6为N；R1是任选被1
‑
2个C1‑
C4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基和咪唑基)，例如任选被C1‑
C3烷基取代的吡唑基；R2是任选被一个或两个C1‑
C4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基和咪唑基)，任选地被1
‑
2个选自C1‑
C4烷基磺酰基和卤素取代的芳基(优选苯基)，或任选被一个或两个C1‑
C4烷基取代的杂环基(优选吗啉基)，如2,6
‑
二(C1‑
C4烷基)
‑
吗啉基；R3和R4其中一个为H，另一个为C1‑
C4烷基；每个R5各自为H或C1‑
C4烷基，优选为H；或A1为N，A2为N，A3为C，A4为CR5，A5为N，A6为CR5；R1是任选被1
‑
2个C1‑
C4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基和咪唑基，更优选吡唑基)，例如任选被C1‑
C3烷基取代的吡唑基；R2是任选被一个或两个选自卤素、C1‑
C4烷磺酰基、C1‑
C4烷亚磺酰基、任选被1
‑
3个卤素取代的C1‑
C4烷基的取代基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基、吡啶基、吡咯并吡啶基、嘧啶基、三唑基和咪唑基)；任选被1
‑
2个选自C1‑
C4烷基、氰基、C1‑
C4烷基磺酰基和卤素的取代基取代的芳基(优选苯基)；或任选被一个或两个C1‑
C4烷基取代的杂环基(优选吗啉基、二氢吡喃基和
四氢吡喃基)；R3和R4各自独立选自H和C1‑
C4烷基；每个R5各自为H或C1‑
C4烷基，优选为H；或A1为N，A2为N，A3为C，A4为CR5，A5为N，A6为CR5；R1是任选被C1‑
C3烷基取代的吡唑基；R2是任选被一个或两个选自无取代的C1‑
C4烷基和被1
‑
3个卤素取代的C1‑
C4烷基取代基取代的吡唑基；R3和R4各自独立选自H和C1‑
C4烷基；每个R5各自为H或C1‑
C4烷基，优选为H。在更优选的实施例中，R2是任选被一个或两个选自无取代的C1‑
C4烷基和被1
‑
3个卤素取代的C1‑
C4烷基的取代基取代的吡唑基，吡唑基的氮原子至多一个被取代基取代，优选吡唑基的一个氮原子被取代。在更优或可选的实施例中，R3和R4其中一个为H，另一个为甲基；或A1和A4‑
A6各自独立为N或CR5；A2和A3各自独立为C或N；R1是任选被C1‑
C3烷基取代的吡唑基；R2是任选被一个或两个选自无取代的C1‑
C4烷基和被1
‑
3个卤素取代的C1‑
C4烷基的取代基取代的吡唑基；R3和R4各自独立选自H和C1‑
C4烷基；每个R5各自独立为H或C1‑
C4烷基，优选为H。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
a]吡啶
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(4
‑
(甲磺酰基)苯基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
吗啉基
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(6
‑
((R)
‑3‑
甲基吗啉基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑8‑
基)吗啉；4
‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)吗啉；4
‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑
[1,2,4]三氮唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(3
‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑8‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑
[1,2,4]三氮唑并[4,3
‑
b]哒嗪
‑6‑
基)吗啉；
(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(7
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑3‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑5‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(5
‑
(甲磺酰基)
‑1‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)吡咯并[1,2
‑
c]嘧啶
‑3‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(1
‑
(甲磺酰基)
‑5‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)咪唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑7‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(6
‑
(甲磺酰基)
‑1‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑3‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(3
‑
(甲磺酰基)
‑8‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑4‑
基)
‑
[1,2,4]三氮唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑6‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡咯
‑3‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡咯
‑2‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)吗啉；(R)
‑4‑
(7
‑
(1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)吗啉；(R)
‑4‑
(4
‑
(2
‑
氟苯基)
‑7‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吗啉；(R)
‑4‑
(4
‑
(1
‑
异丙基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑7‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吗啉；(R)
‑4‑
(4,7
‑
二(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑[1,5
‑
b]哒嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基吗啉；(R)
‑3‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑8‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)咪唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑2‑
基)吗啉；(R)

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡遂雄，田野，王晓珠，
申请(专利权)人：上海瑛派药业有限公司，
类型：发明
国别省市：