一种抗IL-17A的单域抗体及其用途制造技术

本发明专利技术属于免疫学领域，涉及一种抗IL

【技术实现步骤摘要】
一种抗IL
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17A的单域抗体及其用途


[0001]本专利技术涉及能够与IL
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17A特异性结合的单域抗体(以下，其缩写为“IL
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17A单域抗体”)，以及含有该单域抗体作为有效成分的药物组合物，及其药物治疗用途。

技术介绍

[0002]银屑病是一种较为常见的慢性炎症性皮肤病，俗称牛皮癣。该病在冬季易复发或加重，春秋季节多缓解，全球患病率约在2%～3%，其中有1/3的银屑病患者有银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PsA)，常伴有关节肿痛、僵硬及运动障碍，部分可累及脊柱，严重者可造成残疾，对于患者身心健康产生了严重的影响。银屑病按照其临床特征进行分类，主要有以下几类：寻常型、关节型、脓疱型及红皮病型，90%以上的银屑病属于寻常型，该病的其他类型多由于患者在治疗期间使用外用刺激性药物、过度使用糖皮质激素以及免疫抑制剂过程中突然停药所导致。
[0003]银屑病发病机制尚不清楚。目前关于PsA的治疗方案主要为非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药物、硫唑嘌呤、维A酸类等，以及物理治疗、中医治疗等方法来缓解症状、控制病情。传统疗法由于疗效欠佳及不良反应，如长期使用激素会导致各种各样的副作用（血压升高、血糖升高、骨质疏松、消化道溃疡、皮肤萎缩等），临床上逐渐倾向于生物制剂的研究，肿瘤坏死因子抑制剂经常被选为PsA患者的首选生物疗法，此外还有抗IL
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17类生物制剂。
[0004]银屑病以角质形成细胞过度增生、炎症细胞浸润、新生血管形成作为其组织病理改变的三要素。患者存在多种免疫细胞、免疫分子、细胞内信号传导系统等功能异常，发病有一定的潜伏期，而在该时期服用抗疟疾、抗精神病锂制剂、抗高血压的β受体阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂均会诱发该病的发生。严重影响患者的生活质量甚至身心健康。
[0005]银屑病的发病机制尚不清楚，目前认为它是多基因遗传背景下的自身免疫紊乱性疾病。其发病与T淋巴细胞，主要是CD4+Th1淋巴细胞介导的免疫有关，致病过程包括初始T淋巴细胞活化为记忆
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效应T淋巴细胞，记忆
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效应T淋巴细胞进入循环移行至皮肤，聚集于病变部位，分泌多种细胞因子发挥多种生物学功能而致病。
[0006]IL
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17A是IL
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17细胞因子家族最早发现的成成员，主要由Th17细胞分泌。1986年，Mosmann、coffman及相关研究组成员发现辅助性T细胞的两个亚群－Th1和Th2(Mosmannetal.,1986)。除了Th17细胞外，还有其他T细胞（包括CD8+T细胞、γδT细胞、NKT细胞）和固有免疫细胞（包括NK细胞、ILC3细胞等）能够分泌IL
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17A。近年来，大量关于IL
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17A和Th17细胞的研究成果显示IL
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17A参与了很多自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎和脑脊髓炎）的病理进程，同时在抗细菌和抗真菌感染免疫中起着重要的保护作用。
[0007]银屑病是一种表皮细胞过度增生的自身免疫性皮肤疾病，研究表明IL
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17A缺陷的小鼠表皮增生减轻(Rizzoetal.,2011)；临床数据也显示Th17细胞和IL
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17A在银屑病中的重要病理作用(Hueberetal.,2010;Wilsonetal.,2007)。基于以上关于IL
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17A在自身免疫性疾病中的研究成果，通过抑制Th17细胞的分化和阻断IL
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17A信号通路来治疗自身免疫性疾病已成为当前热点。
[0008]银屑病因顽固难治，被列为当今世界皮肤科领域的重要研究课题，是全世界皮肤科重点防治疾病之一。随着一系列新生物药物的上市，银屑病患者有了更多更好的用药选择。在自身免疫领域中，TNFa拮抗剂和白细胞介素（IL）类药物是目前研发的热点，IL
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12家族和IL
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17最受关注。
[0009]目前，现有技术中仍缺少亲和力强、具有药用价值的抗IL
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17A的单域抗体产品。

技术实现思路

[0010]本专利的专利技术目的是提供一种能够与IL
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17A特异性结合的单域抗体及其用途。
[0011]本专利技术的第一方面提供了抗IL
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17A的单域抗体，所述的单域抗体由重链构成，重链包括SEQ ID NO:19
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SEQ ID NO:25任意一条所示的重链CDR1、SEQ ID NO:26
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SEQ ID NO:32任意一条所示的重链CDR2和SEQ ID NO:33
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SEQ ID NO:41任意一条所示的重链CDR3。抗IL
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17A的单域抗体即针对IL
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17A的单域抗体。
[0012]优选地，所述的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3的氨基酸序列为下述（1）
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（9）的一种：（1）SEQ ID NO:19所示的CDR1，SEQ ID NO:28所示的CDR2，SEQ ID NO:36所示的CDR3；（2）SEQ ID NO:21所示的CDR1，SEQ ID NO:29所示的CDR2，SEQ ID NO:35所示的CDR3；（3）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:26所示的CDR2，SEQ ID NO:41所示的CDR3；（4）SEQ ID NO:23所示的CDR1，SEQ ID NO:27所示的CDR2，SEQ ID NO:37所示的CDR3；（5）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:26所示的CDR2，SEQ ID NO:40所示的CDR3；（6）SEQ ID NO:20所示的CDR1，SEQ ID NO:30所示的CDR2，SEQ ID NO:33所示的CDR3；（7）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:27所示的CDR2，SEQ ID NO:38所示的CDR3；（8）SEQ ID NO:24所示的CDR1，SEQ ID NO:31所示的CDR2，SEQ ID NO:34所示的CDR3；（9）SEQ ID NO:22所示的CDR1，SEQ ID NO:32所示的CDR2，SEQ ID NO:39所示的CDR3。
[0013]以上9种CDR组合（1）
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（9）依次与SEQ ID NO.1
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9对应。
[0014]上述所有序列，可以替换为与该序列具有“至少80%同源性”的序列或仅一个或少数几个氨基酸替换的序列；优选为“至少85%同源性”，更优选为“至少90%同源性”，更优选为“至少95%同源性”，最优选为“至少98%同源性”。
[0015]在一个实施方案中，其中所述重链CDR1、CDR2和CDR3的任何一个或多个CD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IL
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17A的单域抗体，其特征在于：所述的单域抗体由重链构成，重链包括重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3；所述的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3的氨基酸序列为下述（1）
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（9）的一种：（1）SEQ ID NO:19所示的CDR1，SEQ ID NO:28所示的CDR2，SEQ ID NO:36所示的CDR3；（2）SEQ ID NO:21所示的CDR1，SEQ ID NO:29所示的CDR2，SEQ ID NO:35所示的CDR3；（3）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:26所示的CDR2，SEQ ID NO:41所示的CDR3；（4）SEQ ID NO:23所示的CDR1，SEQ ID NO:27所示的CDR2，SEQ ID NO:37所示的CDR3；（5）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:26所示的CDR2，SEQ ID NO:40所示的CDR3；（6）SEQ ID NO:20所示的CDR1，SEQ ID NO:30所示的CDR2，SEQ ID NO:33所示的CDR3；（7）SEQ ID NO:25所示的CDR1，SEQ ID NO:27所示的CDR2，SEQ ID NO:38所示的CDR3；（8）SEQ ID NO:24所示的CDR1，SEQ ID NO:31所示的CDR2，SEQ ID NO:34所示的CDR3；（9）SEQ ID NO:22所示的CDR1，SEQ ID NO:32所示的CDR2，SEQ ID NO:39所示的CDR3。2.根据权利要求1所述的一种抗IL
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17A的单域抗体，其特征在于：所述重链CDR1中，1至5个氨基酸残基可由其保守氨基酸替换；所述重链CDR2中，1至5个氨基酸残基可由其保守氨基酸替换；所述重链CDR3中，1至5个氨基酸残基可由其保守氨基酸替换。3.根据权利要求1所述的一种抗 IL
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17A的单域抗体，其特征在于：所述的单域抗体还包括框架区FR；所述框架区FR包括FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列；框架区FR的氨基酸序列分别为：SEQ ID NO:42
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44中的任意一条所示的FR1或FR1的变体，所述FR1的变体在所述FR1中包含至多5个氨基酸的替换；SEQ ID NO:45
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52中的任意一条所示的FR2或FR2的变体，所述FR2的变体在所述FR2中包含至多5个氨基酸的替换；SEQ ID NO:53
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59中的任意一条所示的FR3或FR3的变体，所述FR3的变体在所述FR3中包含至多5个氨基酸的替换；SEQ ID NO:60
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62中的任意一条所示的FR4或FR4的变体，所述FR4的变体在所述FR4中包含至多5个氨基酸的替换。4.一种抗IL
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17A的单域抗体，其特征在于：所述单域抗体的氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏志鹏，王乐飞，张云，孟巾果，谢维，
申请(专利权)人：南京融捷康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：