药物组合物醇质体、凝胶剂、水凝胶膏剂、贴剂及制备方法技术

本发明专利技术提供一种药物组合物醇质体，包含以重量百分比计的如下组份：胸腺素β40.1

【技术实现步骤摘要】
药物组合物醇质体、凝胶剂、水凝胶膏剂、贴剂及制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂合成领域，特别涉及一种治疗效果好、副作用少、停药后不易复发且给药方便的治疗瘢痕的药物组合物醇质体、凝胶剂、水凝胶膏剂、贴剂及制备方法。

技术介绍

[0002]瘢痕组织是指肉芽组织经改建成熟形成的老化阶段的纤维结缔组织。创伤等情况下，成纤维细胞分裂、增殖，向受损部位迁移，产生细胞外基质，形成瘢痕组织，从而修复创伤。瘢痕组织的形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程，此时网状纤维及胶原纤维越来越多，网状纤维胶原化，胶原纤维变粗，与此同时纤维母细胞越来越少，少量剩下者转变为纤维细胞；间质中液体逐渐被吸收，中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞先后消失；毛细血管闭合、退化、消失，留下很少的小动脉及小静脉。这样，肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织，肉眼呈白色，质地坚韧。
[0003]瘢痕是人体自卫体系的一个重要组成，它既是创伤的愈合过程，也是愈合的必然结果。但是，瘢痕生长超过一定的限度，就会发生各种并发症，诸如外形的破坏及功能活动障碍等，给患者带来巨大的肉体痛苦和精神痛苦，尤其是烧伤、烫伤、严重外伤后遗留的瘢痕。
[0004]糖皮质激素治疗瘢痕的原理主要是：减少胶原的合成和诱导胶原酶的生成，降解胶原。然而影响瘢痕不断生长的两大因素是：成纤维细胞和毛细血管。单纯使用糖皮质激素治疗瘢痕，当时可看到瘢痕吸收萎缩一些，一旦停止用药，瘢痕又会生长，甚至比之前更严重。这是因为糖皮质激素并不能降低成纤维细胞的活性，甚至注射部位可能出现毛细血管扩张，无法解决瘢痕形成的主要原因，因此，要想做到瘢痕治愈不复发，单单的激素治疗是没有实质作用的，必须配合其他治疗手段。且糖皮质激素治疗瘢痕一般采用注射给药，不仅增加了药物的毒副作用，使患者非常痛苦，而且很不方便，多次注射容易引起其他并发症和产生激素依赖。
[0005]胸腺素β4（Thymosin beta 4，Tβ4）一种由43个氨基酸残基组成的大分子蛋白，广泛分布于人体内多种组织与细胞中。肌动蛋白在非肌肉细胞中约占总蛋白的10%，是创伤愈合所需的重要组分。胸腺素β4作为人体内主要的肌动蛋白调节分子之一，具有多重生物学功能，在组织再生、重塑、创伤愈合、维持肌动蛋白平衡、肿瘤发病与转移、细胞凋亡、炎症、血管生成、毛囊发育等生理、病理过程中扮演着极为重要的角色。有研究表明，Tβ4通过促进内皮细胞迁移和血管生成，可促进皮肤与角膜修复，表现出加速创伤修复的能力。胸腺素β4治疗瘢痕时采用口服给药方式，而口服给药时，胸腺素β4分子结构易被胃肠道破坏，生物利用率低。由于Tβ4的分子量远大于适合经皮给药系统给药的药物的分子量，单靠透皮给药无法很好的穿透皮肤发挥作用。
[0006]研究发现，糖皮质激素与Tβ4治疗瘢痕时，分别单独使用在治疗期间均可见一定程度的瘢痕吸收萎缩，而一旦停止用药，瘢痕又会生长出来，可见二者分别单独使用时，并不能对瘢痕起实质性的作用，无法阻止其复发，且糖皮质激素和胸腺素β4治疗瘢痕给药方式
不同，二者药物联用还需克服同时给药的问题。
[0007]传统脂质体由于渗透能力有限，无法穿透角质层，只能将药物带到皮肤表面，无法达到深层治疗的效果。因此，为了克服脂质体在经皮给药系统中的局限性，研究人员发现了醇质体，即含高浓度乙醇（20%～50%）的含醇脂质体。醇质体的制备工艺简单，可以包载各种类型的药物，并能达到较高的包封率。与普通脂质体相比，醇质体可以携带药物到达皮肤深层，并提高其经皮吸收速率; 与传递体相比，醇质体更稳定; 醇质体还可制成凝胶、贴剂、乳膏等方便临床用药的制剂，因而在局部用药和药物经皮吸收方面具有很好的应用前景。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种治疗瘢痕的药物组合物醇质体，以解决现有的治疗瘢痕的药物存在治疗效果不理想、停药后易复发及给药不方便等问题。
[0009]本专利技术实施例提供药物组合物醇质体，其中该醇质体包含以重量百分比计的如下组份：胸腺素β40.1
‑
0.2%，糖皮质激素0.5
‑
1%，低分子量醇30
‑
50%，磷脂3.0
‑
12.0%，胆固醇1.0
‑
2.5%，助剂0.51
‑
1.3%，其余为PBS缓冲液；其中所述低分子量醇为乙醇或丙二醇；所述糖皮质激素为氢化可的松、可的松、替可的松、强的松、莫米松、曲安奈德、安西缩松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氟可龙、氯倍他松、氯倍他索、氟泼尼定、卤贝他索、双氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、去羟米松、氟轻松、氟氢缩松、氟氢可的松、氟替卡松、羟泼尼缩松、双氟可龙、泼尼卡酯、甲泼尼松、泼尼松龙中的至少一种或其衍生物中的至少一种；所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、神经鞘磷脂、聚乙二醇化磷脂和磷脂酰肌醇中的至少一种；所述助剂包括稳定剂0.3
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0.7%，抗氧化剂0.2
‑
0.5%及防腐剂0.01
‑
0.1%，所述稳定剂为磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠或壳聚糖中的至少一种；所述抗氧化剂为维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚或β
‑
胡萝卜素中的至少一种；所述防腐剂为苯酚、间甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯中的至少一种。通过加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，使得制得的醇质体的稳定性好，易于储存和使用。
[0010]进一步地，所述醇质体的平均粒径为90nm
‑
170nm。
[0011]进一步地，所述醇质体的粒径分布为0.165PDI
‑
0.355PDI。
[0012]进一步地，所述醇质体的粒径在80 ～ 160nm 所占百分比为52%
‑
78%。
[0013]进一步地，所述醇质体的剂型为凝胶剂、水凝胶膏剂或水凝胶贴剂中的一种。该醇质体微微体外经皮给药制剂，与注射给药制剂相比，大大降低了其毒副作用，同时其给药方便、安全、可控、顺应性良好；与口服制剂相比，药物靶向性更强，药物结构不易被破坏，生物利用率更高。
[0014]本专利技术还提供一种制备上述的药物组合物醇质体的方法，该方法包括如下步骤：（1）将所述重量份数的磷脂及胆固醇溶于低分子量醇中，得到醇相A；（2）将所述重量份数的胸腺素β4、糖皮质激素及助剂溶于PBS缓冲液中，得到水相B；（3）搅拌醇相A及水相B，并在温度为31
‑
35℃条件下，将水相B加入到醇相A中，水合15
‑
20分钟后过滤，即得到所述的治疗瘢痕的药物组合物醇质体；（4）将步骤（3）中的治疗瘢痕的药物组合物醇质体进行整粒。
[0015]进一步地，步骤（3）中，以PBS缓冲液的总重量为100% 计，所述水相B加入的速度为3
‑
8%/分钟。
[0016]进一步地，步骤（4）中，所述整粒方法为探头超声仪法或高速分散匀质机法。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物醇质体，其特征在于，该醇质体包含以重量百分比计的如下组份：胸腺素β40.1
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0.2%，糖皮质激素0.5
‑
1%，低分子量醇30
‑
50%，磷脂3.0
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12.0%，胆固醇1.0
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2.5%，助剂0.51
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1.3%，其余为PBS缓冲液；其中所述低分子量醇为乙醇或丙二醇；所述糖皮质激素为氢化可的松、可的松、替可的松、强的松、莫米松、曲安奈德、安西缩松、布地奈德、倍他米松、地塞米松、氟可龙、氯倍他松、氯倍他索、氟泼尼定、卤贝他索、双氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、去羟米松、氟轻松、氟氢缩松、氟氢可的松、氟替卡松、羟泼尼缩松、双氟可龙、泼尼卡酯、甲泼尼松、泼尼松龙中的至少一种或其衍生物中的至少一种；所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、神经鞘磷脂、聚乙二醇化磷脂和磷脂酰肌醇中的至少一种；所述助剂包括稳定剂0.3
‑
0.7%，抗氧化剂0.2
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0.5%及防腐剂0.01
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0.1%，所述稳定剂为磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、脱氧胆酸钠或壳聚糖中的至少一种；所述抗氧化剂为维生素E、维生素C、没食子酸丙酯、苹果酸、二叔丁基对甲酚或β
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胡萝卜素中的至少一种；所述防腐剂为苯酚、间甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯中的至少一种。2.如权利要求1所述的药物组合物醇质体，其特征在于，所述醇质体的剂型为凝胶剂、水凝胶膏剂或水凝胶贴剂中的一种。3.如权利要求1所述的药物组合物醇质体，其特征在于，所述醇质体的平均粒径为90nm
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170nm。4.如权利要求1所述的药物组合物醇质体，其特征在于，所述醇质体的粒径分布为0.165PDI
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0.355PDI。5.如权利要求1所述的药物组合物醇质体，其特征在于，所述醇质体的粒径在80 ～ 160nm 所占百分比为52%
‑
78%。6.一种制备如权利要求1
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5任一项所述的药物组合物醇质体的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：（1）将所述重量份数的磷脂及胆固醇溶于低分子量醇中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘铠豪，刘枫，张利香，
申请(专利权)人：南京星银药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：