一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于药物技术领域，提供了一种含阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用，该鼻喷剂包括以下组分：阿戈美拉汀微粉、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂，表面活性剂聚山梨酯

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种阿戈美拉汀的鼻喷剂及其应用。

技术介绍

[0002]阿戈美拉汀(Agomelatine)，分子式C
15
H
17
N02，分子量243.3，化学名称为N
‑
[2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基)乙基]乙酰胺，结构式如下：
[0003]在水中极微溶解或几乎不溶。
[0004]阿戈美拉汀是褪黑激素MT1、MT2受体激动剂，它同时是5
‑
HT2C受体拮抗剂，阿戈美拉汀与5
‑
HT2C受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质。阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名Valdoxan上市。口服阿戈美拉汀具有较高的肝脏首过效应，绝对生物利用度仅为约5％，可导致转氨酶升高并引发肝脏毒性。2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。
[0005]鼻腔给药作为一种吸收快、生物利用度高、机体损伤性小、使用方便的全身给药途径已经受到越来越多的人关注。自Frey在1989年提出可通过鼻腔给药的方式，使药物直接进入脑实质并发挥治疗作用以来，经鼻脑内靶向递药亦取得了令人瞩目的进展。
[0006]人类鼻黏膜表面积大约为150cm2，根据功能及组织结构分为前庭区、呼吸区和嗅觉区，其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。鼻腔给药后，药物分子可以通过嗅部黏膜，沿着嗅神经进入大脑和脑脊液，从而绕过BBB进入中枢神经系统(central nervous system，CNS)，发挥治疗作用。另外，十二对脑神经中有3对在鼻腔黏膜有分布使得药物经鼻吸收后，可以通过刺激鼻内神经，反射性调节脑部，从而对脑部疾病起到治疗作用。鼻腔的特殊结构决定了与脑部的密切联系，具有开发经鼻脑靶向给药的显著优势。
[0007]通过鼻腔粘膜给药，可避免口服给药时的首过效应，直接进入血液循环，其起效迅速，提高生物利用度，保证疗效。并且可增加药物在脑组织中的分布，对于治疗中枢神经系统疾病如抑郁病等有更好的疗效，为抑郁病患者提供了一种新的治疗选择。
[0008]但是，阿戈美拉汀由于水溶性较差，不利于其经膜吸收的缺点是十分明显的，因
此，能否成功开发一种制备工艺简单、适于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收性好迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效的阿戈美拉汀混悬鼻喷制剂，已成为亟待解决的问题。

技术实现思路

[0009]针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种制备工艺简单，适合于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收良好的阿戈美拉汀混悬鼻腔给药的新型制剂，其给药方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和疗效，为患者的治疗提供新的选择，填补市场空白。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术具体技术方案如下：
[0011]一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，包括阿戈美拉汀微粉、表面活性剂、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂和纯化水，所述表面活性剂为聚山梨酯。
[0012]优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯
‑
80。
[0013]本专利技术所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，各组分重量份如下：
[0014]阿戈美拉汀微粉20～200份、助悬剂50～180份、渗透压调节剂500～700份、表面活性剂0.1～1份、pH调节剂3～5份，纯化水加至1200份。
[0015]优选的，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羟基乙基甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠
‑
微晶纤维素中的一种或几种。
[0016]所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
[0017]本专利技术所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂pH为4～7，优选为pH 6.5～7。
[0018]所述等渗调节剂为氯化钠、甘油、无水葡萄糖、丙二醇、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
[0019]本专利技术所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，还可以包括螯合剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种。
[0020]所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠。
[0021]所述的芳香剂选自苯乙醇。
[0022]所述防腐剂为山梨酸钾、苯扎氯铵和苯乙醇中的至少一种。
[0023]优选的，所述阿戈美拉汀混悬鼻喷剂中含有螯合剂0.1～0.4份、防腐剂0.3～0.6份、芳香剂0.1～0.5份。
[0024]本专利技术所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，所述的阿戈美拉汀微粉D90为1
‑
10μm，进一步优化为D90为1
‑
6μm。
[0025]本专利技术所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂可采用如下方法制备，包括以下步骤：
[0026]1)药物混悬液制备：将处方量的表面活性剂用适量的纯化水搅拌溶解，再加入阿戈美拉汀微粉搅拌分散，得到药物混悬液。
[0027]2)混悬基质：将助悬剂加入适量的水，得到混悬基质。
[0028]3)等渗剂溶液：将渗透压调节剂用适量的纯化水溶解，得等渗剂溶液。
[0029]4)将药物混悬液、混悬基质、等渗剂溶液混合(可根据处方加入含有螯合剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种溶液)，加纯化水至处方量，调节pH至4～7，优选为pH 6.5～7，用
高剪切分散乳化机以10000rpm，剪切30min进行分散，得到所述鼻喷剂混悬液灌装至鼻喷雾剂瓶中即得。
[0030]本专利技术所述阿戈美拉汀混悬鼻喷剂可用于治疗抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟。
[0031]本专利技术优点：
[0032]本专利技术提供了一种稳定的阿戈美拉汀的混悬鼻喷剂，将药物雾化后经鼻腔粘膜吸收进入体液循环，解决了阿戈美拉汀口服因肝脏的首过效应造成的生物利用度低和肝脏毒副作用，明显优于口服制剂。
[0033]本专利技术通过处方筛选和优化，克服了阿戈美拉汀由于水溶性较差，不利于其经膜吸收的缺点，通过使用特定的表面活性剂以及选择D90小于等于10μm的微粉，促进阿戈美拉汀经膜吸收，提高了阿戈美拉汀的生物利用度。
附图说明
[0034]图1为阿戈美拉汀在不同pH溶液中的pH
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溶解度曲线。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于包括阿戈美拉汀微粉、表面活性剂、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂和纯化水，所述表面活性剂为聚山梨酯。2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于所述表面活性剂为聚山梨酯
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80。3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于各组分重量份如下：阿戈美拉汀微粉20～200份、助悬剂50～180份、渗透压调节剂500～700份、表面活性剂0.1～1份、pH调节剂3～5份适量，纯化水加至1200份。4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟基乙基甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠
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微晶纤维素中的一种或几种，所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙迎基，王玉广，王涛，李铁军，鹿慧，张岩，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：