一种响应型同位素靶向药物及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种响应型同位素靶向药物及其制备方法和应用，所述响应型同位素靶向药物包括主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团；主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团偶联连接；同位素药物分子基团来自同位素药物分子；同位素药物分子包括同位素和同位素的载体；同位素选自

【技术实现步骤摘要】
一种响应型同位素靶向药物及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及一种响应型同位素靶向药物及制备方法和其应用，属于生物医药领域。

技术介绍

[0002]同位素治疗是目前临床上具有可完全治疗癌症的一种有效途径，其经常用于不适用于手术的晚期癌症或非实体瘤的治疗。目前已经有数十种同位素治疗药物被美国食品与药物管理局批准用于临床治疗，且取得了较好的进展。但是目前临床所用的绝大多数同位素药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常组织和细胞造成伤害，造成严重的不良反应与毒副作用。同时大部分同位素药物由于自身缺少靶向性，其自身在患部富集较少，较低的富集浓度难以对肿瘤细胞造成有效杀伤且极易被肿瘤细胞排出细胞外。因此本领域急需一种主动靶向的同位素药物，实现提高病灶部位富集，从而实现对病灶部位的主动靶向与有效治疗。
[0003]神经肽Y(NPY)由36个氨基酸构成，并且在1982年首次从猪脑中分离出来。这种神经肽存在于中枢神经系统和自主神经系统。神经肽Y(NPY)受体属于G蛋白偶联受体超家族，在食物摄入、焦虑和癌症等生物学研究中具有重要作用。目前有研究表明，在乳腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌等疾病的临床病例中均发现了神经肽Y受体的过表达，且正常组织器官中这种受体的表达均较低。这说明神经肽Y受体是一种可用于肿瘤靶向诊疗的潜在靶点。

技术实现思路

[0004]根据本申请的一个方面，提供了一种响应型同位素靶向药物，该药物能够在病灶周围富集，实现对病灶部位的主动靶向与有效治疗。
[0005]所述响应型同位素靶向药物包括主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团；
[0006]主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团偶联连接；
[0007]同位素药物分子基团来自同位素药物分子；
[0008]同位素药物分子包括同位素和同位素的载体；
[0009]同位素选自
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Ga、
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Bi、
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Ac中的至少一种。
[0010]同位素
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Bi在生物医药应用中，既具有成像特性，也具有治疗作用，本申请中同位素
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Bi起到治疗的作用。
[0011]可选地，响应型同位素靶向药物由主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团偶联组成。
[0012]可选地，同位素选自
124
I、
131
I、
225
Ac中的至少一种；
[0013]载体选自人血清白蛋白、昔洛韦、多巴氨酸、氟潘、酞酸盐、iobenguane、N-琥珀酰亚胺基-4-苯甲酸酯中的至少一种；
[0014]同位素以化学键的方式键合在载体上。
[0015]可选地，所述酞酸盐选自邻苯二甲酸酯盐酸盐和邻苯二甲酸酯乙酸盐中的至少一
种
[0016]可选地，同位素选自
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Ga、
90
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Lu、
213
Bi、
221
At中的至少一种；
[0017]载体选自柠檬酸、DOTA及其衍生物、DTPA、地索芬宁、甲溴苯宁中的至少一种；
[0018]同位素以配位键的方式与载体配位连接；
[0019]可选地，DOTA的衍生物为DOTATATE、DOTATOC中的至少一种。
[0020]可选地，主动响应型靶向基团来自于神经肽Y受体的配体；
[0021]神经肽Y受体的配体为靶向配体多肽。
[0022]可选地，靶向配体多肽中含有主动靶向响应型肽段，主动靶向响应型肽段选自下面中的至少一种：[Arg6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、[Asn6,Pro34]pNPY、[Cys6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、(Ahx5-24)NPY、[Phe7,Pro34]pNPY、[Pro30,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nle31,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、NPY(28-36)、[Pro30,Tyr32,Pro34]NPY(25-36)、[Pro30,Tyr32]NPY(25-36)、[Pro30,Trp32]NPY(25-36)、[Asn28,Pro30,Trp32]NPY(25-36)、[Ala31,Aib32]NPY、[Pro30,Tyr31,Trp32]NPY(25-36)、NPY(25-36)、[D-His26,Pro34]NPY、[Pro30,Nle31,Bpa32,Leu34]NPY(28-36)、[D-Arg25]-NPY、[D-His26]-NPY、[D-Arg25,D-His26]-NPY、[Arg7,Pro34]pNPY、PYY(3-36)、[Ala31,Aib32]pNPY、[D-Trp34]-NPY、[cPP1-7,p]NPY(19-23)、[Ala31,Aib32,Gln34]hPP、NPY(3-36)、NPY(22-36)、PYY(3-36)和[Leu31,Pro34]pNPY。
[0023]可选地，偶联连接采用偶联剂连接；
[0024]偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、硫酸铜、氯化铜中的至少一种。
[0025]根据本申请的又一个方面，提供了上述响应型同位素靶向药物的制备方法，至少包括以下步骤：
[0026]S100、将神经肽Y受体的配体在多肽自动合成仪中反应Ⅰ，得到多肽产物；
[0027]S200、向多肽产物中加入偶联剂和同位素药物分子进行反应Ⅱ；
[0028]S300、将树脂类底物与步骤S200的产物进行反应Ⅲ，得到药物树脂；
[0029]S400、从药物树脂中分离得到所述响应型同位素靶向药物。
[0030]可选地，步骤S100为：将神经肽Y受体的配体活化后，与树脂类底物一同加入多肽自动合成仪中反应Ⅰ，得到多肽产物。
[0031]可选地，步骤S200中，偶联剂与同位素药物分子的摩尔比为1：2～10。
[0032]具体地，偶联剂与同位素药物分子的摩尔比中，同位素药物分子的比例下限可独立选自2、2.5、3、4、5；同位素药物分子的比例上限可独立选自6、7、8、9、10。
[0033]可选地，树脂类底物选自PEG-1000类聚氨酯树脂、Wang树脂、PEGA树脂中的至少一种
[0034]可选地，步骤S400包括：
[0035]切割所述药物树脂中的树脂类底物，得到药物肽本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种响应型同位素靶向药物，其特征在于，所述响应型同位素靶向药物包括主动响应型靶向基团和同位素药物分子基团；所述主动响应型靶向基团和所述同位素药物分子基团偶联连接；所述同位素药物分子基团来自同位素药物分子；所述同位素药物分子包括同位素和所述同位素的载体；所述同位素选自
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Ac中的至少一种。2.根据权利要求1所述的响应型同位素靶向药物，其特征在于，所述同位素选自
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I、
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Ac中的至少一种；所述载体选自人血清白蛋白、昔洛韦、多巴氨酸、氟潘、酞酸盐、iobenguane、N-琥珀酰亚胺基-4-苯甲酸酯中的至少一种；所述同位素以化学键的方式键合在所述载体上。3.根据权利要求1所述的响应型同位素靶向药物，其特征在于，所述同位素选自
68
Ga、
90
Y、
177
Lu、
213
Bi、
221
At中的至少一种；所述载体选自柠檬酸、DOTA及其衍生物、DTPA、地索芬宁、甲溴苯宁中的至少一种；所述同位素以配位键的方式与所述载体配位连接；优选地，所述DOTA的衍生物为DOTATATE、DOTATOC中的至少一种。4.根据权利要求1所述的响应型同位素靶向药物，其特征在于，所述主动响应型靶向基团来自于神经肽Y受体的配体；所述神经肽Y受体的配体为靶向配体多肽；优选地，所述靶向配体多肽中含有主动靶向响应型肽段，所述主动靶向响应型肽段选自下面中的至少一种：[Arg6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、[Asn6,Pro34]pNPY、[Cys6,Pro34]pNPY、[Phe6,Pro34]pNPY、(Ahx5-24)NPY、[Phe7,Pro34]pNPY、[Pro30,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、[Pro30,Nle31,Nal32,Leu34]NPY(28-36)、NPY(28-36)、[Pro30,Tyr32,Pro34]NPY(25...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴爱国，蒋振奇，李娟，
申请(专利权)人：中国科学院宁波材料技术与工程研究所，
类型：发明
国别省市：