诊断肺癌的方法技术

本发明专利技术涉及一种包含Omomyc或其功能等效变体和可检测标记物的缀合物用于通过肺部施用该缀合物来检测肺癌的诊断用途。本发明专利技术还涉及使用所述缀合物检测肺癌或对肺癌成像的方法、包括所述缀合物的试剂盒以及包括造影剂或显像剂的缀合物。显像剂的缀合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诊断肺癌的方法


[0001]本专利技术包括在诊断领域内，更具体地，包括在借助于一种特异性地积累在增殖细胞中的可示踪剂的肺癌体内诊断领域内。

技术介绍

[0002]肺癌是全世界以及西班牙国内的高致死率的癌症之一，并且这种趋势是由于没有症状和缺乏具有高灵敏性的早期诊断方法导致的。
[0003]大多数患者在诊断之前已进入晚期，并且因此未能在早期接受治疗。两种常见的肺癌类型是小细胞肺癌(SCLC)(16.8％)和非小细胞肺癌(NSCLC)(80.4％)。非小细胞肺癌主要包括鳞状细胞癌、肺腺癌和大细胞肺癌，其中肺腺癌是最常见的肺癌(30％至65％)。肺癌的病因尚不清楚。
[0004]当前的医学研究集中于肺癌早期的诊断和治疗。从统计上讲，非小细胞肺癌早期患者的5年生存率高达80％，而非小细胞肺癌总的5年生存率仅为15％。因此，诊断和治疗肺癌早期很重要。
[0005]当前诊断肺癌的方法包括痰液细胞学检查、影像学检查、内窥镜检查和活检。痰液细胞学检查的灵敏度较低。通常用于肺癌的影像学检查方法包括X射线、CT、MRI(磁共振成像)、超声、核素成像、PET
‑
CT(正电子发射断层扫描/计算机断层扫描)等。影像学检查方法不够灵敏，并且通常仅可见尺寸大于1cm的病灶。在内窥镜检查中，仅当肿瘤位于内窥镜可接近的气道中时，肿瘤才可见。低剂量胸部CT尽管是最公认的诊断方法，但灵敏度有限。像X射线检查一样，CT涉及电离辐射，其本身会导致癌症。
[0006]未显示典型症状的早期患者的诊断率仅为15％。传统的用于筛查肺癌的方法对于高风险人群是不足的，因为它们的特异性和灵敏度有限，繁重且成本高。这些传统方法不能显著地降低肺癌的死亡率。因此，需要用于筛查肺癌的替代或补充方法，以提高对早期肺癌的诊断率，并减少外科手术的次数以降低并发症的风险。

技术实现思路

[0007]在第一方面，本专利技术涉及一种缀合物，包括：
[0008]i)包含序列SEQ ID NO：1的多肽或其功能等效变体，以及
[0009]ii)可检测标记物，
[0010]所述缀合物用于通过肺部施用所述缀合物来“体内(in vivo)”诊断有此需要的受试者的肺癌的方法。
[0011]在第二方面，本专利技术涉及一种用于检测受试者中肺癌细胞或对受试者中肺癌细胞成像的方法，包括：
[0012]i)鼻内施用缀合物，该缀合物包括：包含序列SEQ ID NO：1的多肽或其功能等效变体以及可检测标记物；
[0013]ii)等待足够的时间以使所述缀合物进入增殖的肺细胞；以及
[0014]iii)通过将成像技术应用于受试者以检测所述缀合物在所述受试者中的积累部位来检测所述增殖的肺细胞，从而检测增殖部位或对增殖部位成像。
[0015]在第三方面，本专利技术涉及一种用于诊断肺癌的试剂盒，包括：
[0016]i)缀合物，包括：包含序列SEQ ID NO：1的多肽或其功能等效变体、以及可检测标记物，
[0017]ii)用于鼻滴注或鼻吸入第i)项的所述缀合物的装置；以及
[0018]iii)用于包装第i)项和第ii)项的工具。
[0019]在第四方面，本专利技术涉及一种根据本专利技术第三方面的试剂盒在诊断肺癌或监测肺癌的进展或监测治疗效果中的用途。
[0020]在第五方面，本专利技术涉及一种缀合物，包括：
[0021]i)包含序列SEQ ID NO：1的多肽或其功能等效变体，以及
[0022]ii)可检测标记物，选自由造影剂或显像剂组成的组。
附图说明
[0023]图1：鼻内施用后，Omomyc在KRas
G12D
驱动的肺腺癌小鼠模型的肺中的分布。(A)在健康小鼠的肺中检测Omomyc
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DFO
‑
89
Zr的定量随着时间的变化，表示为注射剂量的百分比。示出了均值、S.D.和动物的数量。(B)来自用Omomyc小型(mini)蛋白处理的小鼠的肺组织的免疫荧光。特异性抗Omomyc抗体证实在施用4小时后肺细胞中Omomyc的存在。箭头表示核染色阳性。比例尺为10μm。右图示出了由白色虚线包围的区域的更高放大倍数。数字对应于由ImageJ计算的校正后的总细胞荧光。(C)鼻内施用2.37mg/kg Omomyc
‑
DFO
‑
89
Zr后24小时，荷瘤小鼠肺部的microPET/CT成像的3D渲染图。CT数据以灰度示出，并且Omomyc
‑
DFO
‑
89
Zr microPET数据以比色刻度尺示出(分析了n＝2只小鼠)。对于Omomyc
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DFO
‑
89
Zr摄取，数字对应于鼻内剂量(ID)的百分比/g。
[0024]图2：生物分布和药代动力学研究。将2mg/kg的Omomyc
‑
DFO
‑
89
Zr鼻内施用至健康对照组和荷瘤Kras
G12D
小鼠。(A)鼻内施用于荷瘤小鼠24小时后获得的肺部影像。对于ID/Omomyc
‑
DFO
‑
89
Zr摄取，数字对应于ID的百分比/g。(B)鼻内施用于健康对照组24小时后获得的肺部影像。(C)在对已患有肺腺癌的小鼠鼻内施用后，每个时间点的Omomyc
‑
DFO
‑
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Zr放射性离体(ex vivo)定量的生物分布。
[0025]图3：(A)用OmomycCPP
‑
AF660处理(鼻内施用后4h)(1.4mg/kg，在30μL载体10mM乙酸钠中(pH 6.5))的肺部的离体荧光强度。比例尺为1cm。(B)单次施用OmomycCPP
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AF660后24小时，该多肽在肺肿瘤中仍可检测到(FLI，荧光强度)。底图示出了相同的肺，其中肉眼可见的浅表肿瘤用圆圈标出。比例尺为1cm。
[0026]图4.静脉内施用2.68mg/kg的Omomyc
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DFO
‑
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Zr后72小时的放射性离体定量的生物分布。注射剂量的百分比示出为每克指示组织。
具体实施方式
[0027]本专利技术涉及提供用于诊断和/或监测肺癌的新试剂。
[0028]除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。
[0029]在本专利技术的一个方面的上下文中公开的所有实施方案也适用于本专利技术的其他方面。
[0030]本专利技术的缀合物的诊断用途
[0031]在此和本专利技术的每个其他方面提供的定义同样适用于整个专利技术。
[0032]如实施例中所公开，本专利技术的专利技术人已经证明，包含SEQ ID NO：1的多肽以及可检测标记物例如荧光标记物(AF660)或放射性同位素标记物(
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，包括：i)包含序列SEQ ID NO：1的多肽或其功能等效变体，以及ii)可检测标记物，其用于通过肺部施用所述缀合物对有此需要的受试者进行肺癌的体内诊断的方法。2.根据权利要求1所述之用途的缀合物，其中，SEQ ID NO：1的功能等效变体选自由SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10组成的组。3.根据权利要求1至2中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述可检测标记物选自由
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F、
32
P、
33
P、
45
Ti、
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Sc、
52
Fe、
59
Fe、
62
Cu、
64
Cu、
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Ga、
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Ga、
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Sc、
77
As、
86
Y、
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Sr、
89
Zr、
94
Tc、
94
Tc、
99
mTc、
99
Mo、
105
Pd、
105
Rh、
111
Ag、
123
I、
124
I、
142
Pr、
143
Pr、
149
Pm、
153
Sm、
154
‑
1581
Gd、
161
Tb、
166
Dy、
166
Ho、
169
Er、
175
Lu、
186
Re、
189
Re、
194
Ir、
198
Au、
199
Au、
211
Pb、
212
Bi、
212
Pb、
223
Ra和
225
Ac和
89
Zr组成的组。4.根据权利要求1至3中任一项所述之用途的缀合物，其中，癌细胞的检测在施用所述缀合物后通过mPET/mCT成像进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述肺癌是选自小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的原发性肿瘤，或者是癌症转移。6.根据权利要求1至5中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述肺癌是腺癌。7.根据权利要求6所述之用途的缀合物，其中，所述肺腺癌是KRAS突变腺癌。8.根据权利要求1至7中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述缀合物的检测在将所述缀合物施用至有此需要的受试者后30分钟至96小时之间进行。9.根据权利要求1至8中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述肺部施用通过鼻滴注、鼻吸入或口腔吸入进行。10.根据权利要求1至9中任一项所述之用途的缀合物，其中，所述缀合物的剂量范围为0.04mg/Kg至0.8mg/Kg、或1.48mg/m2至30mg/m2，更优选为0.19mg/kg或7mg/m2。11.根据权利要求1至10中任一项所述之用途的缀合物，其中，在诊断步骤之后，将所述缀合物再施用至少一次以监测肺癌的进展或施用至患有肺癌的受试者的疗法的效果。12.一种用于检测受试者中的肺癌细胞或者用于对受试者中的肺癌细胞成像的方法，包括：i)肺部施用缀合物，所述缀合物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉，
申请(专利权)人：卡塔兰研究和高级研究院佩普托米克公司，
类型：发明
国别省市：