一种透明质酸钠直线交联方法技术

本发明专利技术公开了一种透明质酸钠直线交联方法，先将透明质酸钠溶液通过交联反应制得交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。该透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，制备过程中添加利多卡因，可以缓解患者疼痛感，提高患者舒适度，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。卵管防粘连等多个领域。卵管防粘连等多个领域。

【技术实现步骤摘要】
一种透明质酸钠直线交联方法


[0001]本专利技术涉及生物医用材料领域，具体涉及一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法和系统。

技术介绍

[0002]由于非交联透明质酸钠降解速度快，维持时间短，需要将非交联透明质酸钠进行交联处理以降低透明质酸钠的降解速度，同时还要求具有良好的注射效果。
[0003]由于透明质酸钠溶于水中的时候，其分子展开膨胀形成柔软的长链，长链互相缠绕成线圈状，交联反应不仅在分子间发生，互相缠绕的透明质酸钠分子内也会产生交联，分子内的交联，会使交联透明质酸钠呈现团聚的状态，即有明显的颗粒化，注射于体内后不能均匀分布，注射效果不理想。
[0004]另外，交联透明质酸钠凝胶由于高黏弹性导致注射阻力非常大，注射操作困难，现有技术中主要通过研磨法，把交联透明质酸钠凝胶块研磨成平滑均质凝胶状，形成单相透明质酸钠，或者将交联透明质酸钠凝胶块切割成小颗粒，再混入非交联透明质酸钠原液，形成双相透明质酸钠。但是对交联透明质酸钠凝胶块的研磨或者切割的过程中，容易造成交联透明质酸钠分子链的破坏以及酶解位点的无规暴露，会使交联透明质酸钠的降解加速，缩短了产品注射后的功效维持时间。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，先制备交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶，由于该透明质酸钠凝胶中既含有交联透明质酸钠，又含有非交联透明质酸钠，故该透明质酸钠凝胶为双相组分结构的透明质酸钠凝胶。该双相组分结构的透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，包括以下步骤：步骤一、取干燥的交联透明质酸钠凝胶块；步骤二、将透明质酸钠溶于去离子水中，配制成非交联透明质酸钠原液；步骤三、将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。
[0007]优选地，所述干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备，包含以下步骤：将透明质酸钠溶液注入层流装置的微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，控制透明质酸钠溶液和交联剂溶液的流速进入混合通道，在混合通道中继续流动并发生初步交联反应；然后将初步交联反应的产物引流至交联池中，继续交联至终点，再经沉淀、复溶后
得到交联透明质酸钠凝胶；最后将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理，得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块；其中，所述透明质酸钠溶液为透明质酸钠干粉溶于碱性溶液中而成，透明质酸钠的质量浓度为0.2%～10%（m/m％，即每100g透明质酸钠溶液中含有0.2～10g透明质酸钠），在微通道A中的流速为每分钟5～200米；所述交联剂溶液为交联剂用碱性溶液稀释而成，交联剂浓度为0.1%～5%（v/v％，即每100mL交联剂溶液中含有0.1
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5mL交联剂），在微通道B中的流速为每分钟1～50米；所述混合通道中溶液流速为每分钟5～100米。
[0008]优选地，在混合通道中的交联时间为5分钟～1小时，交联反应温度为30～60℃；所述用于制备干燥的交联透明质酸钠凝胶块的透明质酸钠的分子量为50～200万Da；所述交联剂包括二乙烯基砜、戊二醛、1,4
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丁二醇二缩水甘油醚中的任意一种；所述溶解透明质酸钠干粉用碱性溶液与稀释交联剂用碱性溶液为同一碱性溶液；所述碱性溶液包括NaOH溶液、Na2CO3溶液中的任意一种；交联剂与透明质酸钠的用量比例低，透明质酸钠分子被交联剂修饰的程度低，即透明质酸钠的交联修饰为低度修饰；所述交联池中继续交联，交联时间为0.5～5小时，温度为30～60℃。
[0009]优选地，使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括限位抵柱、限位条、叶盘、溶解腔、夹持底座；包括以下步骤：S1、干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱以蓄力的方式夹持；S2、限位抵柱随夹持底座下降，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；S3、叶盘转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡，对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解；S4、随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解，干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小，限位抵柱受到的蓄力释放，限位抵柱向夹持底座中部移动，使体积减小后的干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱夹持；S5、干燥的交联透明质酸钠凝胶块完全溶解，限位抵柱受到的蓄力释放完全，限位抵柱随夹持底座上升，受到限位条的限定，限位抵柱重新蓄力，若干限位抵柱之间的空间区域增大。
[0010]优选地，还包括齿轮、齿条、支撑板；支撑板与夹持底座转动配合；干燥的交联透明质酸钠凝胶块能支撑在平行状态的支撑板上；齿轮随着夹持底座下降，当限位抵柱与干燥的交联透明质酸钠凝胶块相接触后，夹持底座继续下降使得齿轮与齿条啮合，支撑板转动呈垂直状态，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；在夹持底座上升过程中，在齿条的作用下反转，使支撑板复位至平行状态。
[0011]优选地，所述用于配制非交联透明质酸钠原液的透明质酸钠为低分子量的透明质
酸钠，分子量为0.5万～10万Da；配制成的非交联透明质酸钠原液中，透明质酸钠的质量百分含量为2%～5%（即每100g非交联透明质酸钠原液中含有2～5g透明质酸钠）。
[0012]优选地，所述透明质酸钠凝胶中，干燥的交联透明质酸钠凝胶块与非交联透明质酸钠原液的质量体积比为5
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26mg/mL（即每1mL非交联透明质酸钠原液溶解5
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26mg干燥的交联透明质酸钠凝胶块）。
[0013]优选地，制备透明质酸钠凝胶时，还添加了利多卡因；利多卡因的添加量占透明质酸钠凝胶总质量的1%
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2%。
[0014]一种溶解系统，所述溶解系统用于将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中；所述溶解系统包括夹持底座和叶盘，所述夹持底座上设置有若干限位抵柱，所述限位抵柱连接有弹簧，所述限位抵柱沿垂直于所述夹持底座上表面方向上升时，在限位条的位置限定下向所述夹持底座的侧面移动而使所述弹簧压缩，使得若干限位抵柱之间的空间区域增大，所述限位抵柱沿下降时，在所述弹簧的复位趋势下贴着所述限位条向所述夹持底座中部移动，使得若干限位抵柱之间的空间区域减小，干燥的交联透明质酸钠凝胶块被若干限位抵柱夹持在减小的空间区域中，所述弹簧在所述限位抵柱对干燥的交联透明质酸钠凝胶块夹持后，随干燥的交联透明质酸钠凝胶块在所述叶盘形成的非交联透明质酸钠原液漩涡的作用下不断溶解而不断复位。
[0015]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术中通过调控交联前与初步交联过程中的流体方向与速率，引导透明质酸钠的结构重排，先制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、取干燥的交联透明质酸钠凝胶块；步骤二、将透明质酸钠溶于去离子水中，配制成非交联透明质酸钠原液；步骤三、将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。2.根据权利要求1所述的一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，其特征在于，所述干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备，包含以下步骤：将透明质酸钠溶液注入层流装置的微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，控制透明质酸钠溶液和交联剂溶液的流速，进入混合通道，在混合通道中继续流动并发生初步交联反应；然后使初步交联反应的产物继续交联至终点，再经沉淀、复溶，得到交联透明质酸钠凝胶；最后将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理，得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块。3.根据权利要求2所述的一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，其特征在于，使用溶解系统将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，所述溶解系统包括限位抵柱、限位条、叶盘、溶解腔、夹持底座；包括以下步骤：S1、干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱以蓄力的方式夹持；S2、限位抵柱随夹持底座下降，干燥的交联透明质酸钠凝胶块进入非交联透明质酸钠原液中；S3、叶盘转动形成非交联透明质酸钠原液漩涡，对干燥的交联透明质酸钠凝胶块进行溶解；S4、随着干燥的交联透明质酸钠凝胶块在非交联透明质酸钠原液中溶解，干燥的交联透明质酸钠凝胶块体积减小，限位抵柱受到的蓄力释放，限位抵柱向夹持底座中部移动，使体积减小后的干燥的交联透明质酸钠凝胶块被限位抵柱夹持；S5、干燥的交联透明质酸钠凝胶块完全溶解，限位抵柱受到的蓄力释放完全，限位抵柱随夹持底座上升，受到限位条的限定，限位抵柱重新蓄力，若干限位抵柱之间的空间区域增大。4.根据权利要求3所述的一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，其特征在于，还包括齿轮、齿条、支撑板；支撑板与夹持底座转动配合；干燥的交联透明质酸钠凝胶块能支撑在平...

【专利技术属性】
技术研发人员：王苗苗，
申请(专利权)人：王苗苗，
类型：发明
国别省市：