一种2,6-二氯嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,6

【技术实现步骤摘要】
一种2,6
‑
二氯嘌呤的制备方法


[0001]本专利技术涉及化工
，具体地说，是一种2,6
‑
二氯嘌呤的制备方法。

技术介绍

[0002]2，6
‑
二氯嘌呤是抗病毒药，也是重要的医药中间体，可合成2，6
‑
二氯嘌呤核苷、氟达拉宾及2
‑
氯
‑6‑
氨基嘌呤等核苷类产品。其应用举例如下：化学合成法生产2，6
‑
二氯嘌呤核苷。2，6
‑
二氯嘌呤核苷(2，6
‑
dichloropurine riboside)自身是一种良好的抗肿瘤药物，它还是抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物的良好的中间体。例如以2，6
‑
二氯嘌呤核苷为原料而生产的2
‑
氯腺苷，2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤核苷等均具有很好的药用价值。
[0003]近年的研究表明：2
‑
氯腺苷具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、冠脉功能不全、动脉硬化、原发高血压、脑血管障碍、中风后遗症以及进行性心肌萎缩等症。2
‑
氨
‑6‑
氯嘌呤核苷具有抑制感染，抑制艾滋病毒HIV的DNA合成的功能，并且对作用细胞本身没有影响，疗效比2
′‑3′‑
双脱氧鸟苷，2
′
,3
′‑
双脱氧肌苷还要好。2，6
‑
二氯嘌呤核苷在生产和科研中都发挥着重要作用，随着对核苷类物质的研究的深入，它还会显示更新的用途。
[0004]现有技术中已经公开了多种制备2，6二氯嘌呤的方法，例如，Bitterli P(Helv.Chim.Acta.1951,34:835)以4
‑
氨基
‑
2,6
‑
二羟基嘧啶起始原料，经硝化、氯化、还原、环合制备2，6
‑
二氯嘌呤，该合成方法反应步骤长，总收率低，其中氯化收率仅32％，环合仅51％，缺乏实际应用价值。KawashimaH(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967,40:639)以次黄嘌呤
‑
N
‑
氧化物为起始原料，经氯化制得2,6
‑
二氯嘌呤，该方法原料来源困难。还有文献以2,6
‑
二巯基嘌呤为起始原料，用氯气氯化制备2,6
‑
二氯嘌呤，该方法原料2,6
‑
二巯基嘌呤的制备步骤长、污染严重，用氯气氯化较麻烦，缺乏工业化生产价值。因此，人们需要一种简单和具有工业化生产价值的制备2，6
‑
二氯嘌呤的方法。
[0005]目前，2，6
‑
二氯嘌呤的市场需求量正在逐渐增加，但由于方法技术的瓶颈问题，使得2，6
‑
二氯嘌呤的生产量远远不能满足市场的需求，且价格昂贵。找到一条能降低生产成本，可操作性强，且又可以工业化生产的方法迫在眉睫。

技术实现思路

[0006]本专利技术正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种2,6
‑
二氯嘌呤的制备方法。
[0007]本专利技术为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
[0008]本专利技术公开了一种2,6
‑
二氯嘌呤的制备方法，包括以下方法步骤：
[0009]1)在反应釜中，首先投入浓盐酸，搅拌，接着加入4
‑
二甲氨基吡啶，搅拌下继续加入2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤，充分搅拌后，冷却到10℃以下，再慢慢加入氯化锌；
[0010]2)继续搅拌下冷却到0℃以下，控温在
‑
10到10℃下，慢慢加入亚硝酸钠进行反应，反应时间为0.5
‑
4小时；
[0011]3)反应结束后，用乙酸乙酯萃取得到粗品，甲醇重结晶后得到2,6
‑
二氯嘌呤白色晶体。
[0012]作为进一步地改进，本专利技术各原料2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤:浓盐酸:4
‑
二甲氨基吡啶:氯化锌:亚硝酸钠的质量比例为1:5.0:0.2
‑
1.0:3.0:0.5
‑
0.6。
[0013]作为进一步地改进，本专利技术所述的步骤3)中乙酸乙酯萃取后的母液，在
‑
10℃冷却24小时，过滤除杂后所得滤液直接套用到下一批反应。
[0014]作为进一步地改进，以2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤计的2,6
‑
二氯嘌呤的收率大于97％，含量大于99％。
[0015]本专利技术的有益效果如下：
[0016]1、本专利技术采用了4
‑
二甲氨基吡啶作为反应体系的特殊催化剂。4
‑
二甲氨基吡啶是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂，其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻、低反应性的醇和胺的酰化(磷酰化、磺酰化、碳酰化)反应，其活性约为吡啶的104‑6倍。在有机合成、药物合成、农药、医药、染料、香料、高分子化学、分析化学中的酰化、烷基化、醚化、酯化及酯交换等多种类型的反应中有较高的催化能力，对提高收率有极其明显的效果，在本反应体系中，2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤与亚硝酸钠作用发生的是重氮化反应，具有选择性差，收率低的问题，在实践中意外发现，4
‑
二甲氨基吡啶对于2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤分子具有良好的活化性能，能选择性催化2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤制备得到2,6
‑
二氯嘌呤，并且会显著抑制偶氮、水解、开环等副反应，从而提高反应选择性和收率。
[0017]2、本专利技术采用了更为合理的加料顺序。在反应釜中，首先投入浓盐酸，搅拌，接着加入4
‑
二甲氨基吡啶，搅拌下继续加入2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤，充分搅拌后，冷却到10℃以下，再慢慢加入氯化锌，继续搅拌下冷却到0℃以下，控温在
‑
10到10℃下，慢慢加入亚硝酸钠进行反应，浓盐酸中加入4
‑
二甲氨基吡啶，先活化4
‑
二甲氨基吡啶，然后加入2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤，一方面成盐，一方面在该过程中对2
‑
氨基
‑6‑
氯嘌呤进行活化，提高反应活性。加入氯化锌是强放热过程，可以进一步形成对2
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氨基
‑6‑
氯嘌呤进行活化。最后加入亚硝酸钠进行反应，即可实现选择性催化2
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氨基<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,6
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二氯嘌呤的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在反应釜中，首先投入浓盐酸，搅拌，接着加入4
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二甲氨基吡啶，搅拌下继续加入2
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氨基
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氯嘌呤，充分搅拌后，冷却到10℃以下，再慢慢加入氯化锌；2)继续搅拌下冷却到0℃以下，控温在
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10到10℃下，慢慢加入亚硝酸钠进行反应，反应时间为0.5
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4小时；3)反应结束后，用乙酸乙酯萃取得到粗品，甲醇重结晶后得到2,6
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二氯嘌呤白色晶体。2.根据权利要求1所述的2,6
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二氯嘌呤的制备方法，其特征在于，各原料2
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氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜吉笑，张治国，司锦程，施旭亮，沈博，
申请(专利权)人：杭州瑞思新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：