N-Boc-2,5-二氢吡咯连续合成的方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
N
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Boc
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2,5
‑
二氢吡咯连续合成的方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯连续合成的方法。

技术介绍

[0002]N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯（又名N
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Boc
‑3‑
吡咯啉，cas：73286
‑
70
‑
1），是医药化学中需求广泛的原料，重要的杂环砌块。但由于其合成路线较长，工艺复杂，导致生产成本较高。因此，改良工艺，降低其生产成本，是很有价值和必要的。
[0003]目前，N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯的主要合成路线有：文献Practical One
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Pot and Large
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Scale Synthesis of N
‑
(tert
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Butyloxycarbonyl)
‑3‑
pyrroline（Organic Process Research & Development 2009, 13, 638
–
640）报道的如下路线：其中，hexamethylenetetramine为环六亚甲基四胺，Reflux为回流，Conc. HCl为浓盐酸。
[0004]该路线，规避了危险的还原试剂，但没有进行后续环丙烷化研究。此外，该报道，进行了1000L的批次放大，发现了氧化、偶联杂质，归因于多步后处理，导致不稳定的中间体变质，收率只有85%，但此文献并没有提出后续解决方案。
[0005]Ring
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Closing Metathesis in Methanol and Water，Thomas A. Kirkland（J. Org. Chem. 1998, 63, 9904
‑
9909）报道，通过烯烃复分解法，用Grubbs试剂，进行直接合成，路线最短。但该法，原料成本较高，制备Grubbs试剂，需要氯化钌以及昂贵配体，成本没有优势。此外，反应会产生乙烯，是易燃气体，工艺放大，安全性低。其合成路线如下：其中，Tolene为甲苯。
[0006]另外，还有其他报道的不同路线，但均具有原料成本较高的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一种N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯连续合成的方法，以降低生产成本提高收率。
[0008]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯连续合成的方法。该方法包括以下步骤：将顺1，4二氯
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2丁烯溶于有机溶剂，制得溶液A；将乌洛托品溶于有机溶剂，制得溶液B；利用连续进料系统将溶液A和溶液B打入第一连续化反应设备；第一连续化反应设备的产物溢流体系转入第二连续化反应设备，同时向第二连续化反应设备中打入浓盐酸；第二连续化反应设备的产物溢流体系转入第三连续化反应设备，同时向第三连续化反应设备中打入碳酸钾；第三连续化反应设备的产物溢流体系转入第四连续化反应设备，同时向第四连续化反应设备中打入Boc酸酐溶液，第四连续化反应设备的产物经连续的固液分离、浓缩、蒸馏，得到N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯。
[0009]进一步地，第一连续化反应设备、第二连续化反应设备、第三连续化反应设备、第四连续化反应设备分别为连续CSTR反应器或连续管道反应器。
[0010]进一步地，浓缩采用连续的薄膜蒸发设备进行；优选的，浓缩在40~50℃进行。
[0011]进一步地，有机溶剂选自由四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、N,N
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二乙基甲酰胺、N
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甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇组成的组中的一种或多种。
[0012]进一步地，第一连续化反应设备内的反应温度为50~70℃，保留时间为1~4h，优选为2h。
[0013]进一步地，第二连续化反应设备内的反应温度为50~60℃，保留时间为10~60min，优选为30min。
[0014]进一步地，第三连续化反应设备内的反应温度为50~60℃，保留时间为10~60min，优选为30min。
[0015]进一步地，第四连续化反应设备内的反应温度为20~40℃，保留时间为0.5~4h，优选为1h。
[0016]进一步地，溶液A中顺1，4二氯
‑
2丁烯的质量体积百分比浓度为10~20.2%，溶液B中的乌洛托品的质量体积百分比浓度为21.8%；溶液A和溶液B的进料质量比为1:1.0~2.0。
[0017]进一步地，Boc酸酐溶液中Boc酸酐的比例为20~80%。
[0018]应用本专利技术的技术方案，避免高危物料的路线，以连续化方式，实现多步反应的联投生产工艺，降低了传统批次工艺的安全风险，缩减了物料用量，降低不稳定的中间体被破坏，省略了多步后处理，提高了生产产能和收率。
具体实施方式
[0019]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。
[0020]针对现有技术中N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯的合成存在合成路线较长、工艺复杂、成本高、中间体不稳定等技术问题，本专利技术提出了下列技术方案。
[0021]本专利技术路线：
本专利技术选用避免高危物料的路线，并使用能实现全过程连续的工艺，以最大限度的降低中间体破坏为方针，直接合成稳定性高的中间体N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯。最终开发出了高效、高产的工艺。
[0022]根据本专利技术一种典型的实施方式，提供一种N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯连续合成的方法。该方法包括以下步骤：将顺1，4二氯
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2丁烯溶于有机溶剂，制得溶液A；将乌洛托品溶于有机溶剂，制得溶液B；用连续进料系统将溶液A和溶液B打入第一连续化反应设备；第一连续化反应设备的产物溢流体系转入第二连续化反应设备，同时向第二连续化反应设备中打入浓盐酸；第二连续化反应设备的产物溢流体系转入第三连续化反应设备，同时向第三连续化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：将顺1，4二氯
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2丁烯溶于有机溶剂，制得溶液A；将乌洛托品溶于有机溶剂，制得溶液B；利用连续进料系统将所述溶液A和所述溶液B打入第一连续化反应设备；所述第一连续化反应设备的产物溢流体系转入第二连续化反应设备，同时向所述第二连续化反应设备中打入浓盐酸；所述第二连续化反应设备的产物溢流体系转入第三连续化反应设备，同时向所述第三连续化反应设备中打入碳酸钾；所述第三连续化反应设备的产物溢流体系转入第四连续化反应设备，同时向所述第四连续化反应设备中打入Boc酸酐溶液，所述第四连续化反应设备的产物经连续的固液分离、浓缩、蒸馏，得到所述N
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Boc
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2,5
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二氢吡咯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，第一连续化反应设备、第二连续化反应设备、第三连续化反应设备、第四连续化反应设备分别为连续CSTR反应器或连续管道反应器。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓缩采用连续的薄膜蒸发设备进行。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述浓缩在40~50℃进行。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自由四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、1,4
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二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，詹姆斯，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：