一种新型光敏剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新型光敏剂及其制备方法和应用，其制备方法包括如下步骤：D

【技术实现步骤摘要】
一种新型光敏剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及光敏剂
，特别涉及一种新型光敏剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为当今人类生命健康的重大威胁，如何有效地诊断和治疗癌症是相关学者一直致力于研究的热点。光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)作为一种新型的、非侵入式的治疗方法，具有肿瘤靶向性、暗毒性低、治疗时间短以及重复性高等优势。
[0003]光敏剂(Photosensitizers,PS)可以将光能转化为活性氧物种(ROS)来诱导细胞凋亡和组织损伤。根据不同的光化学反应过程，PDT主要有两个类型：一型PDT和二型PDT。其中，后者是目前大多数光敏剂的主导机制。但是，基于生成1O2的二型PDT高度依赖周围的氧气，这与肿瘤乏氧的固有特性相冲突。而一型PDT能够在缺氧环境下表现良好。这是因为与二型途径中激发态光敏剂直接把能量转移到O2不同，一型机制是激发态光敏剂通过电子转移将电子或氢质子转移给周围的底物，从而产生自由基物种(如超氧阴离子自由基O2‑
·
，过氧化物O
22
‑
，羟基自由基OH
·
等)。在这些自由基中，过量的O2‑
·
是最具毒性的ROS之一，它可以与蛋白质、DNA和脂质反应，对细胞造成不可逆的损害。此外，O2‑
·
可以参与超氧化物歧化酶(SOD)介导的歧化反应，这将实现O2的再利用并引发其他高毒性ROS的形成。
[0004]然而目前关于如何诱导或增强光敏剂的一型光动力机制的策略还很匮乏。因此，开发应对肿瘤乏氧的光敏剂的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种新型光敏剂及其制备方法和应用，以达到解决光动力治疗中对于氧气的高度依赖性的问题，在常氧和乏氧状态下都具有良好的治疗效果的目的。
[0006]为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种新型光敏剂的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)D
‑
生物素的甲醇悬浊液中加入氯化亚砜，室温下搅拌过夜，直至反应液澄清透明，减压蒸馏后得到白色固体；将其分散到甲醇中，边搅拌边缓慢滴加水合肼，加热至60
‑
80℃，反应10
‑
18h；冷却至室温，减压蒸馏，倒入甲醇，抽滤，用甲醇洗涤数次，得到白色粉末状的化合物Ⅰ；
[0009][0010](2)氮气气氛下，将终端带羧基的光敏剂化合物Ⅱ溶解在无水DMF中，0℃下，加入EDCI、HOBt与DIEA反应2小时后，加入化合物Ⅰ，室温搅拌24h；减压蒸馏，纯化后得到新型光敏剂化合物Ⅲ；
[0011][0012]上述方案中，所述化合物Ⅱ选自DCF
‑
TFM、FL、PpIX。
[0013]上述方案中，步骤(1)中，所述生物素、氯化亚砜、水合肼的摩尔比为1：(3～5)：(5～10)。
[0014]上述方案中，步骤(2)中，所述化合物Ⅱ与EDCI、HOBt、DIEA以及化合物Ⅰ的摩尔比为1：(1～6)：(1～6)：(1～3)：(0.8～4)。
[0015]一种如上所述的制备方法制得的新型光敏剂。
[0016]一种如上所述的制备方法制得的新型光敏剂在光动力治疗中的应用。
[0017]通过上述技术方案，本专利技术提供的新型光敏剂及其制备方法和应用具有如下有益效果：
[0018]本专利技术将具有肿瘤靶向性的生物素单元共价修饰到终端带羧基的光敏剂的分子结构中，由于肿瘤靶向结构单元(D
‑
生物素)独特的富电子特征，可以诱发或增强该类光敏剂的一型光动力治疗的机制，使得一型和二型光动力机制同时起作用。
[0019]本专利技术制得的新型光敏剂可以解决光动力治疗过程中存在的对于氧气严重依赖的问题，实现了低氧肿瘤微环境的高效治疗。
[0020]同时，本专利技术不仅适用于延迟荧光光敏剂，也适用于临床用的原卟啉光敏剂PpIX，展现出突出的普适性。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0022]图1为实施例1制得的光敏剂化合物Ⅲa的高分辨质谱表征图。
[0023]图2为实施例1制得的光敏剂化合物Ⅲa的核磁共振氢谱表征图。
[0024]图3为实施例2制得的光敏剂化合物Ⅲb的高分辨质谱表征图。
[0025]图4为实施例2制得的光敏剂化合物Ⅲb的核磁共振氢谱表征图。
[0026]图5为实施例3制得的光敏剂化合物Ⅲc的高分辨质谱表征图。
[0027]图6为实施例3制得的光敏剂化合物Ⅲc的核磁共振氢谱表征图。
[0028]图7为光敏剂化合物Ⅲa与化合物Ⅱa在乙醇中的吸收以及发射光谱图，(a)为吸收光谱图，(b)为发射光谱图。
[0029]图8为光敏剂化合物Ⅲb与化合物Ⅱb在乙醇中的吸收以及发射光谱图，(a)为吸收光谱图，(b)为发射光谱图。
[0030]图9为光敏剂化合物Ⅲc与化合物Ⅱc在乙醇中的吸收以及发射光谱图，(a)为吸收光谱图，(b)为发射光谱图。
[0031]图10为光敏剂化合物在乙醇中的1O2产生速率曲线图，(a)为化合物Ⅲa与化合物Ⅱa，(b)为化合物Ⅲb与化合物Ⅱb，(c)为化合物Ⅲc与化合物Ⅱc。
[0032]图11为光敏剂化合物Ⅲa、化合物Ⅱa以及化合物Ⅱa与化合物Ⅰ的混合物在水中的
O2‑
·
产生能力曲线图，(a)为化合物Ⅲa，(b)为化合物Ⅱa，(c)为化合物Ⅱa与化合物Ⅰ等摩尔比混合。
[0033]图12为光敏剂化合物Ⅲb、化合物Ⅱb以及化合物Ⅱb与化合物Ⅰ的混合物在水中的O2‑
·
产生能力曲线图，(a)为化合物Ⅲb，(b)为化合物Ⅱb，(c)为化合物Ⅱb与Ⅰ等摩尔比混合。
[0034]图13为光敏剂化合物Ⅲc、化合物Ⅱc以及化合物Ⅱc与化合物Ⅰ的混合物在水中的O2‑
·
产生能力曲线图，(a)为化合物Ⅲc，(b)为化合物Ⅱc，(c)为化合物Ⅱc与化合物Ⅰ等摩尔比混合。
[0035]图14为光敏剂化合物Ⅲa对生物素表达水平不同的两种细胞的共聚焦荧光成像图。
[0036]图15为光敏剂化合物Ⅱa对生物素表达水平不同的两种细胞的共聚焦荧光成像图。
[0037]图16为光敏剂化合物Ⅲa在常氧(21％)和乏氧(1％)情况下，对MCF
‑
7细胞的暗毒性图。
[0038]图17为光敏剂化合物Ⅲa在常氧(21％)和乏氧(1％)情况下，对MCF
‑
7细胞的光毒性图。
[0039]图18为常氧(21％)和乏氧(1％)情况下，有无光照时光敏剂化合物Ⅲa、化合物Ⅱc、化合物Ⅲc诱导MCF
‑
7细胞内活性氧的产生情况本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种新型光敏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)D
‑
生物素的甲醇悬浊液中加入氯化亚砜，室温下搅拌过夜，直至反应液澄清透明，减压蒸馏后得到白色固体；将其分散到甲醇中，边搅拌边缓慢滴加水合肼，加热至60
‑
80℃，反应10
‑
18h；冷却至室温，减压蒸馏，倒入甲醇，抽滤，用甲醇洗涤数次，得到白色粉末状的化合物Ⅰ；(2)氮气气氛下，将终端带羧基的光敏剂化合物Ⅱ溶解在无水DMF中，0℃下，加入EDCI、HOBt与DIEA反应2小时后，加入化合物Ⅰ，室温搅拌24h；减压蒸馏，纯化后得到新型光敏剂化合物Ⅲ；2.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋锋玲，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：