反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途制造技术

治疗剂的反式环辛烯缀合物可用于向受试者的目标位置的生物正交递送。这些化合物和方法具有在治疗各种疾病或病症，包括癌症、肿瘤生长和细菌感染中的应用。生长和细菌感染中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年7月5日提交的美国临时专利申请号62/871,051、于2020年2月6日提交的美国临时专利申请号62/971,196、和于2020年2月25日提交的美国临时专利申请号62/981,401的优先权，这些申请中的每一个通过引用以其全文并入本文。


[0003]本披露提供了反式环辛烯衍生物及在癌症和/或免疫疗法的受试者中用于生物正交递送的用途。

技术介绍

[0004]增强免疫系统对抗肿瘤生长和癌症扩散的免疫疗法已得到临床验证。免疫疗法策略利用免疫细胞并且包括针对肿瘤抗原的单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、疫苗接种、过继细胞疗法(例如，CAR
‑
T细胞)和细胞因子施用。
[0005]TLR激动剂在激活先天性和获得性免疫应答方面发挥着重要的作用。在小鼠模型中，使用TLR激动剂治疗已示出减少肿瘤生长，并且在一些情况下，当与其他治疗剂(如化疗药物、mAb、和呈蛋白质、肽或质粒DNA形式的各种肿瘤抗原疫苗)组合使用时，破坏已形成的肿瘤。TLR激动剂激活专职抗原呈递细胞(APC)，即树突状细胞(DC)。TLR可以通过引发炎性细胞因子表达和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答来诱导优选的抗肿瘤作用。作为佐剂，TLR激动剂可以发起强烈的免疫应答来辅助癌症放疗和生物化疗。最近证明各种T细胞子集上的TLR的接合可以增强它们的应答并且因此代表了一种增强癌症免疫疗法的功效的新的、有前景的策略。
[0006]STING在控制抗癌症免疫应答中的核心作用通过以下观察结果来例证：在不存在STING的情况下自发和辐射诱导的适应性抗癌症免疫力降低，这说明了STING靶向用于癌症免疫疗法的潜力。
[0007]生物正交缀合或点击反应是生物系统中发现的选择性和正交(非相互作用)功能性，并且已在化学、化学生物学、分子诊断和医学领域的各种应用中使用，在这些领域中它们可用于促进分子、细胞、颗粒和表面的选择性操纵，以及体外和体内生物分子的标记和追踪。这些反应包括施陶丁格连接(Staudinger ligation)、叠氮化物
‑
环辛炔环加成和反电子需求狄尔斯
‑
阿尔德反应(inverse
‑
electron
‑
demand Diels
‑
Alder reaction)。
[0008]WO 2017/044983描述了阿霉素的反式环辛烯缀合物的抗肿瘤作用，该作用通过与植入肿瘤部位处的四嗪官能化藻酸盐的生物正交反应在肿瘤部位释放阿霉素来实现。

技术实现思路

[0009]本披露提供了用于使用生物正交化学在受试者中递送有效负载分子的反式环辛烯衍生物。本披露还提供生产这些组合物的方法以及使用这些组合物的方法。
[0010]在一方面，本专利技术提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中
[0013]R
1a
在每次出现时独立地选自由氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基组成的组；
[0014]R
1b
在每次出现时独立地选自由氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C(O)OH、C(O)OC1‑4烷基、C(O)N(R
1c
)CHR
1e
CO2H、C(O)N(R
1c
)CHR
1e
C(O)OC1‑4烷基、C(O)N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H和C(O)N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)OC1‑4烷基组成的组；
[0015]R
1c
在每次出现时独立地是氢或C1‑4烷基；
[0016]R
1e
在每次出现时独立地是
‑
C1‑4亚烷基
‑
CO2H、
‑
C1‑4亚烷基
‑
CONH2或
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；
[0017]D在每次出现时独立地是有效负载，该有效负载选自由toll样受体(TLR)激动剂和干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂组成的组；
[0018]L1在每次出现时独立地是接头；
[0019]m在每次出现时独立地是1、2或3；并且
[0020]p在每次出现时独立地是0、1或2。
[0021]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。
[0022]在另一个方面，本专利技术提供了一种治疗或预防病症或障碍或增强或引发免疫应答的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物；和治疗性支持体组合物，该治疗性支持体组合物包含生物相容性支持体和具有下式的含四嗪的基团
[0023][0024]其中
[0025]R
20
选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、CF3、CF2‑
R'、NO2、OR'、SR
’
、C(＝O)R'、C(＝S)R'、OC(＝O)R"'、SC
(＝O)R'"、OC(＝S)R"'、SC(＝S)R"'、S(＝O)R'、S(＝O)2R"'、S(＝O)2NR'R"、C(＝O)O
‑
R'、C(＝O)S
‑
R'、C(＝S)O
‑
R'、C(＝S)S
‑
R'、C(＝O)NR'R"、C(＝S)NR'R"、NR'R"、NR'C(＝O)R"、NR'C(＝S)R"、NR'C(＝O)OR"、NR'C(＝S)OR"、NR'C(＝O)SR"、NR'C(＝S)SR"、OC(＝O)NR'R"、SC(＝O)NR'R"、OC(＝S)R'R"'、SC(＝S)R'R"、NR'C(＝O)NR"R"、以及NR'C(＝S)NR"R"；
[0026]R'和R"在每次出现时独立地选自氢、芳基和烷基；
[0027]R"'在每次出现时独立地选自芳基和烷基；
[0028]R
30
是卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基；烯基、炔基、烷氧基；卤代烷氧基；杂烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；
[0029]R
a
、R
31a
和R
31b
各自独立地是氢、C1‑
C6‑
烷基或C1‑
C6‑
卤代烷基；并且
[0030]t是0、1、2、3或4。
[0031]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合，该药物组合包含具有式(I)的化合物或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐其中R
1a
在每次出现时独立地选自由C1‑4烷基、氢和C1‑4卤代烷基组成的组；R
1b
在每次出现时独立地选自由C(O)N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H、C(O)OH、C(O)N(R
1c
)CHR
1e
CO2H、C(O)N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
C(O)OC1‑4烷基、C(O)OC1‑4烷基、C(O)N(R
1c
)CHR
1e
C(O)OC1‑4烷基、氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基组成的组；R
1c
在每次出现时独立地是氢或C1‑4烷基；R
1e
在每次出现时独立地是
‑
C1‑4亚烷基
‑
CO2H、
‑
C1‑4亚烷基
‑
CONH2或
‑
C1‑4亚烷基
‑
OH；D在每次出现时独立地是环状二核苷酸；L1在每次出现时独立地是接头；m在每次出现时独立地是1、2或3；并且p在每次出现时独立地是0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I
‑
A)3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1a
是氢。4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1a
是C1‑4烷基。5.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1a
是CH3。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1b
是氢。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1b
是C(O)N(R
1c
)
‑
C1‑6亚烷基
‑
CO2H。8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1b
是C(O)N(R
1c
)CH2CO2H。9.如权利要求1
‑
5或7
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1c
是氢。
10.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
1b
是C(O)OH。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中D在每次出现时独立地是其中Y是核碱基并且X是O或S。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：是并且D
’
是环状二核苷酸有效负载部分。13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该环状二核苷酸有效负载部分是14.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该环状二核苷酸有效负载部分是载部分是15.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，该化合物选自由以下组成的组：
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂。17.一种药物组合，其用于在治疗癌症中使用；或用于在增强或引发免疫应答中使用，该药物组合包含如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求16所述的药物组合物、以及治疗性支持体组合物，该治疗性支持体组合物包含生物相容性支持体和具有下式的含四嗪的基团
其中R
20
选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：坦博公司，
类型：发明
国别省市：