一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该片剂包括含有活性成分以及其他功能性辅料的速释层和缓释层部分。所述活性成分包括速释层中的丙戊酸钠以及缓释层中的丙戊酸和丙戊酸钠，所述速释层与缓释层的质量比约为1:2~1:3。以质量分数计，双层缓释片中活性成分占总质量的72.2%~73.3%，所述速释层中活性成分占双层缓释片总质量的18.7%~25.3%，所述缓释层中活性成分占双层缓释片总质量的48.0%~53.5%。所述制备方法包括湿法制粒、干燥整粒、混合、预压、压片、包衣等工艺，所述原辅料配比以及制粒方法所得颗粒可压性较好，最终所得丙戊酸钠双层缓释片硬度适中，释放平稳持久。久。久。

【技术实现步骤摘要】
一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该双层缓释片由速释层和缓释层组成。

技术介绍

[0002]癫痫是一种需要长期治疗的神经系统性疾病，对于症状性癫痫、癫痫病程较长或服药后未得到及时控制的患者，发作完全控制后3～5年才可考虑减药，至少经过两年的减药过程后才考虑停药，近半数(30％～50％)患者需要长期治疗。
[0003]丙戊酸钠由美国第三大制药企业雅培公司研制，1983年美国FDA批准上市的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。丙戊酸钠主要用于癫痫治疗，可作为单药或添加治疗；可用于治疗全面性癫痫、部分性癫痫、局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。还可用于躁狂症，与双相情感障碍相关的躁狂发作。
[0004]参考已上市丙戊酸钠制剂说明书，丙戊酸钠片的主要成分为丙戊酸钠，丙戊酸钠缓释片的主要成分为丙戊酸钠和丙戊酸。丙戊酸钠化学名称为2
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丙基戊酸钠，结构式见式Ⅰ；丙戊酸化学名称为2
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丙基戊酸，结构式见式Ⅱ。
[0005][0006]丙戊酸钠是一种白色结晶性粉末或颗粒，无臭，有强吸湿性。在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中几乎不溶。稳定性较好，对光照敏感，故应在干燥避光处保存。丙戊酸是一种无色液体，极微溶于水，其作为有机酸，应避免与强氧化剂、强碱接触，储存于阴凉通风处，包装密封。
[0007]丙戊酸钠是BCS II类药物，在酸性介质中溶解性较差。丙戊酸钠在水中的溶解度高于1000mg/mL，在pH1.2的介质中溶解度为0.6mg/mL。丙戊酸钠口服胃肠吸收迅速而完全，生物利用度接近100％，约1～4小时血药浓度达到峰值，有效血药浓度为50～100μg/mL。血药浓度约为50μg/mL时血浆蛋白结合率约94％；血药浓度约为100μg/mL时，血浆蛋白结合率约为80～85％。血药浓度超过120μg/mL时可出现明显不良反应，半衰期t
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为7～10小时。
[0008]在现有丙戊酸钠缓释片的制备工艺相关的专利CN 105012264 B中，公开了释药时间长达24小时的丙戊酸钠缓释片的制备工艺，采用高黏度级的羟丙甲基纤维素作为缓释阻滞剂，解决了丙戊酸钠缓释片持久平稳释药的问题。
[0009]丙戊酸钠具有广谱的抗癫痫活性，为国内外临床抗癫痫的首选药物。丙戊酸钠单一用药治疗时，日推荐剂量达1000mg至2000mg。丙戊酸钠片为常规口服制剂，市售有100mg
和200mg两种规格，通常需要多次服药，由于丙戊酸钠本身治疗指数较低，对于儿童用药，常规片的多次服药导致患者的依从性较差，具有一定的风险性。将丙戊酸钠制成缓释制剂，可以让药物在体内按适当的速度缓慢释放，血药浓度波动较小，避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，克服了频繁给药的弊端，提高患者服药的依从性。相比于丙戊酸钠片在1小时内血药浓度即可达到峰值，缓释制剂的达峰时间长达10小时，适合于癫痫的控制阶段用药，对于发作阶段用药，缓释剂的弊端就显现出来了。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，克服了现有丙戊酸钠剂型的服药频繁或者达峰时间较长的缺点。在速释层中，通过湿法制粒将丙戊酸钠与合适量的辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂混合制粒压片；在缓释层中，由主药成分丙戊酸钠、丙戊酸，以及其他辅料填充剂、助流剂、润滑剂组成，分次将丙戊酸钠速释层和缓释层压制成双层缓释片。
[0011]作为本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种丙戊酸钠双层缓释片，其特征在于：所述丙戊酸钠双层缓释片包括以丙戊酸钠为第一主药的速释层和以丙戊酸钠和丙戊酸为第二主药的缓释层，所述速释层位于所述缓释层外侧；以质量分数计，所述速释层中丙戊酸钠占总片重的18.7％～25.3％；所述缓释层中，丙戊酸钠占总片重的33.5％～37.4％，丙戊酸占总片重的14.5％～16.1％。
[0012]优选的，所述速释层还含有第一辅料，所述第一辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；所述缓释层还含有第二辅料，所述第二辅料包括缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂；
[0013]其中，所述缓释材料选自型号为HPMC K15M或HPMC K100M不同黏度级别的羟丙甲基纤维素；所述的润湿剂选自蒸馏水、乙醇。
[0014]优选的，以质量分数计，所述速释层与所述缓释层的质量比为1∶2
‑
1∶3；其中，在所述第一辅料中，所述填充剂占总片重的1.8％～2.1％，所述粘合剂占总片重的1.6％～1.9％，所述崩解剂占总片重的0.9％～1.0％，所述润滑剂占总片重的1.1％～1.3％；在所述第二辅料中，所述缓释材料占总片重的10.1％～11.2％，所述填充剂占总片重的7.6％～8.4％，所述润滑剂占总片重的2.5％～2.8％，所述助流剂占总片重的0.3％～0.4％。
[0015]作为本专利技术的一个方面，本专利技术提供一种丙戊酸钠双层缓释片的制备方法，其包括以下步骤，(a)将第一主药、第二主药、第一辅料和第二辅料过筛；(b)分别第一辅料和第二辅料中的填充剂、粘合剂、缓释材料转移至湿法制粒机中混合均匀，得到第一辅料混合物和第二辅料混合物，分别向第一辅料混合物和第二辅料混合物中加入第一主药、第二主药以及第一辅料和第二辅料中的润湿剂，混合均匀，得到速释层湿颗粒和缓释层湿颗粒；(c)将速释层湿颗粒和缓释层湿颗粒干燥，干燥后过16目筛，得速释层干颗粒和缓释层干颗粒；(d)分别向所得速释层干颗粒和缓释层干颗粒中加入第一辅料和第二辅料中的崩解剂、润滑剂、助流剂，混合均匀得到速释层颗粒和缓释层颗粒；(e)将所得缓释层颗粒置于压片机中进行预压，再填入速释层颗粒进行压制，即得丙戊酸钠双层缓释片。
[0016]优选的，在步骤(e)之后还有步骤(f)，即：(f)称取步骤(e)中所得双层缓释片，置于包衣机中，喷入胃溶型薄膜包衣预混剂至每片增重4.0％。
[0017]优选的，步骤(e)中，所述压片得到不同硬度的丙戊酸钠双层缓释片，其平均硬度为100N。
[0018]优选的，步骤(e)中，所述压片采用不同冲模得到不同片重的丙戊酸钠双层缓释片，冲模直径选自
[0019]本专利技术提供了两种丙戊酸钠剂型的制备处方。速释层的处方成分包括：主药丙戊酸钠，乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、乙醇、水；丙戊酸钠缓释层的处方成分包括：丙戊酸钠、丙戊酸、HPMC K100M、微晶纤维素、微粉硅胶、乳糖。包衣成分为胃溶型薄膜包衣预混剂。
[0020]本专利技术提供了上述两种丙戊酸钠剂型处方的组合，依据市售规格，速释层主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.1g～0.2g，缓释层主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.3g～0.5g，优选地，所述双层缓释片速释层和缓释层的主药含量分别为0.2g和0.4g。
[0021]所述速释层中，主药丙戊酸钠用量为总本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丙戊酸钠双层缓释片，其特征在于：所述丙戊酸钠双层缓释片包括以丙戊酸钠为第一主药的速释层和以丙戊酸钠和丙戊酸为第二主药的缓释层，所述速释层位于所述缓释层外侧；以质量分数计，所述速释层中丙戊酸钠占总片重的18.7%~25.3%；所述缓释层中，丙戊酸钠占总片重的33.5%~37.4%，丙戊酸占总片重的14.5%~16.1%。2.如权利要求1所述的丙戊酸钠双层缓释片，其特征在于：所述速释层还含有第一辅料，所述第一辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；所述缓释层还含有第二辅料，所述第二辅料包括缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂；其中，所述缓释材料选自型号为HPMC K15M或HPMC K100M不同黏度级别的羟丙甲基纤维素；所述的润湿剂选自蒸馏水、乙醇。3.如权利要求2所述的丙戊酸钠双层缓释片，其特征在于：以质量分数计，所述速释层与所述缓释层的质量比为1∶2
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1∶3；其中，在所述第一辅料中，所述填充剂占总片重的1.8%~2.1%，所述粘合剂占总片重的1.6%~1.9%，所述崩解剂占总片重的0.9%~1.0%，所述润滑剂占总片重的1.1%~1.3%；在所述第二辅料中，所述缓释材料占总片重的10.1%~11.2%，所述填充剂占总片重的7.6%~8.4%，所述润滑剂占总片重的2.5%~2.8%，所述助流剂占总片重的0.3%~0.4%。4.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：何招燚，杨梦，梁雷，殷学治，
申请(专利权)人：江苏宇锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：