一种阿戈美拉汀自微乳制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种阿戈美拉汀自微乳制剂，其包含油相、乳化剂和助乳化剂，所述阿戈美拉汀分布在油相中。本发明专利技术制备的阿戈美拉汀自微乳制剂，具有制备工艺简单、稳定性好、生物利用度高和临床安全性好的优点。度高和临床安全性好的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀自微乳制剂


[0001]本专利技术属于医药制剂领域，主要涉及含有阿戈美拉汀的自微乳制剂及其医药用途和制备方法。

技术介绍

[0002]抑郁症是一种常见、易复发和高致残性的精神疾病。基于抗抑郁药药理机制研究的发现，提出了抑郁症的单胺递质系统功能异常病理机制假说，现有的抗抑郁药物的主要作用机制是调节单胺递质系统。尽管新型抗抑郁药物在安全性和耐受性方面已经有很大的改进，但仍然存在着起效慢、部分患者疗效差、长期治疗中可能出现不良反应等，在治疗方面存在着很大的改进空间。
[0003]阿戈美拉汀是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和五羟色胺2C(5
‑
HT2C)受体拮抗剂，是全球首个褪黑素类抗抑郁药，是一种褪黑激素的萘类衍生物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。它是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5
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HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种褪黑素受体激动剂和选择性5
‑
HT拮抗剂双重作用的新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病(如睡眠障碍/抑郁症)的极具前途的候选药物。
[0004]阿戈美拉汀(Agomelatine)为白色或类白色结晶性粉末，化学名称N
‑
[2
‑
(7
‑
甲氧基萘
‑1‑
基)乙基]乙酰胺，分子式是C
15
H
17
NO2，分子量243.3，化学结构式为：
[0005][0006]阿戈美拉汀现有的上市剂型只有口服片剂，每天睡前口服给药一次。但通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在个体间和个体内的生物差异相当大。由于阿戈美拉汀剂型单一，存在非常明显的肝首过效应和胃肠道破坏，口服片剂最终人体生物利用度仅有3％～4％。因此有必要对口服片剂进行改良，制备出肝毒性小、生物利用度高的给药剂型。
[0007]阿戈美拉汀通过作用于褪黑激素受体和五羟色胺2C(5
‑
HT2C)受体，调节抑郁症患者的生理节律。褪黑素分泌具有昼夜节律性，且阿戈美拉汀体内半衰期较短，导致了阿戈美拉汀必须睡前给药，一段时间后需要达到最大血药浓度起效。因此改良后的剂型必须是能快速释放，迅速起效。
[0008]专利CN103830206A公开了一种阿戈美拉汀三维网状立体构型的透皮给药制剂及制备方法，由背衬层、涂覆在所述背衬层上的载药的三维网状立体构型体系和复合在其上的防粘层构成。该专利技术不仅能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效、安全的特点。该剂型缺点是不能快速释放，迅速起效，达不到调节抑郁症患者生理节律紊乱的效果。
[0009]专利CN105193764A公开了一种阿戈美拉汀固体分散体及其制备方法，阿戈美拉汀固体分散体包含药物阿戈美拉汀和载体，其中，载体为亲水性高分子载体。该专利技术的阿戈美拉汀固体分散体具有改善水溶性，提高药物的溶出速率的优点。但该剂型肝脏毒性依然很大，生物利用度提高也很有限。
[0010]自微乳由油相、乳化剂和助乳化剂组成，口服后能在胃肠道内自发形成10～100nm的水包油型微乳。自微乳能提高难溶性药物的溶解度并改善溶出从而提高药物的生物利用度。药物在胃肠液稀释下分散形成粒径较小的乳剂，具有较大表面积，易于通过胃肠壁的水化层，可直接和胃肠道上皮细胞接触，从而促进药物吸收；还可通过淋巴系统进入体循环，克服药物的首过效应。
[0011]但是现有的阿戈美拉汀制剂或者工艺复杂难以重现，或者制剂稳定性不佳，或者生物利用度较低，影响用药安全性。因此临床上亟需重现性好且安全有效的阿戈美拉汀自微乳制剂。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种阿戈美拉汀的自微乳制剂，可以明显弥补现有技术的不足。
[0013]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0014]一种阿戈美拉汀自微乳，其包含油相、乳化剂和助乳化剂，所述阿戈美拉汀分布在油相中。
[0015]在本专利技术优选的方案中，油相选自油类、酯类、脂肪酸类、脂肪醇类中的一种或或几种；优选酯类；更优选地，油相选自酯类，优选中或长链的脂肪酸甘油酯类、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类、羧酸酯类和丙二醇酯类中的一种或几种。
[0016]在本专利技术优选的方案中，油相选自油类，优选植物油、氢化植物油或动物油中的一种或多种；更优选的，植物油选自大豆油、杏仁油、大蒜油、薄荷油、椰子油、棉花油、玉米油、蓖麻油、花生油、橄榄油、棕榈仁油和葡萄子油中的一种或多种；优选大豆油、蓖麻油、花生油、棕榈仁油中的一种或多种；更优选大豆油；氢化植物油选自氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、氢化蓖麻油和氢化椰子油中的一种或多种；动物油选自牛油、猪油、鱼油、羊毛脂、水貂油、角鲨烯和角鲨烷中的一种或多种。
[0017]在本专利技术优选的方案中，油相选自脂肪酸类，优选己酸、辛酸、月桂酸、十一烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸油酸和亚油酸中的一种或多种。
[0018]在本专利技术优选的方案中，油相选自中或长链的脂肪酸甘油酯类，优选中链甘油三酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、单亚油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种；更优选中链甘油三酯、油酸乙酯和单亚油酸甘油酯中的一种或多种；进一步优选中链甘油三酯和油酸乙酯中的一种或两种，更进一步优选中链甘油三酯，其中中链甘油三酯包括Capterx300、Capterx355、GTCC、LabrafacCC、MCT oil、Miglyol 812、Miglyol 810、Miglyol 818、Miglyol 829、Miglyol 840、NeobeeM5。
[0019]在本专利技术优选的方案中，油相选自聚乙二醇脂肪酸甘油酯类，优选油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯和聚乙二醇异硬脂酸甘油酯中的一种或多种。
[0020]在本专利技术优选的方案中，油相选自羧酸酯类，优选棕榈酸异丙酯、乳酸月桂基酯、
己二酸二异丙酯、己二酸二正丁酯和癸二酸二乙酯中的一种或多种。
[0021]在本专利技术优选的方案中，油相选自丙二醇酯类，优选丙二醇辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、丙二醇二辛酸二癸酸酯中的一种或多种，更优选丙二醇辛酸酯。
[0022]在本专利技术优选的方案中，油相选自脂肪醇类，优选月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚油醇、联苯醇、辛基十二烷醇中的一种或多种；更优选月桂醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇中的一种或多种；进一步优选辛基十二烷醇。
[0023]在本专利技术优选的方案中，乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯、聚氧乙烯油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。
[0024]在本专利技术优选的方案中，乳化剂选自磷脂，优选蛋黄乱磷脂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，包含油相、乳化剂和助乳化剂，所述阿戈美拉汀分布在油相中；油相选自油类、酯类、脂肪酸类和脂肪醇类中的一种或几种；优选酯类；更优选中或长链的脂肪酸甘油酯类、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类、羧酸酯类和丙二醇酯类中的一种或几种；乳化剂选自磷脂、聚山梨醇酯、聚氧乙烯化油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；助乳化剂选自醇类、聚乙二醇类、醚类、甘油酯类中的一种或几种；助乳化剂选自醇类，优选C1‑
C6脂肪醇；更优选丙二醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、异丙醇、正己醇和乙醇中的一种或几种；助乳化剂选自聚乙二醇类，优选聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇800中的一种或几种；更优选聚乙二醇400；乳化剂选自醚类，优选二乙二醇单乙醚、鲸蜡硬脂醇聚醚、硬脂醇聚醚、鲸蜡醇聚氧乙烯醚和月桂基聚氧乙烯醚中的一种或几种；更优选二乙二醇单乙醚；乳化剂选自甘油酯类，优选单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、聚甘油脂肪酸酯中的一种或几种；更优选单油酸甘油酯。2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，所述油相选自中或长链的脂肪酸甘油酯类，优选中链甘油三酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、单亚油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或几种；更优选中链甘油三酯、油酸乙酯和单亚油酸甘油酯中的一种或几种；进一步优选中链甘油三酯和油酸乙酯中的一种或几种；更进一步优选中链甘油三酯；和/或，乳化剂选自聚山梨醇酯，优选吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85中的一种或几种，更优选吐温80；和/或，乳化剂选自聚氧乙烯油及其衍生物，优选聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯三酰甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种；更优选聚氧乙烯氢化蓖麻油；进一步优选聚氧乙烯40
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氢化蓖麻油、聚氧乙烯50
‑
氢化蓖麻油、聚氧乙烯60
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氢化蓖麻油和聚氧乙烯90
‑
氢化蓖麻油中的一种或几种，更进一步优选聚氧乙烯40
‑
氢化蓖麻油。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，以处方总重量计，油相的重量百分比为5～60％；优选10％
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50％；更优选15％～45％；进一步优选20％～40％；更进一步优选25～35％；和/或，以处方总重量计，阿戈美拉汀的重量百分比为0.1％～5％；优选0.5％～4％；更优选1％～3％；进一步优选1.2～2.8％；更进一步优选1.5～2.5％；和/或，以处方总重量计，乳化剂的重量百分比为20％～70％；优选30％
‑
65％；更优选35％
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60％；进一步优选40％～58％；更进一步优选45％～55％；和/或，以处方总重量计，助乳化剂的重量百分比为1～40％；优选5％
‑
35％；更优选10％
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35％；进一步优选12～30％；更进一步优选15％～25％。4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，阿戈美拉汀与油相的重
量比为1：5～30；优选1：5～25；更优选1：6～20；进一步优选1：10～18；更进一步优选1：12～18；和/或，乳化剂与助乳化剂的重量比为20～1：1～20；优选15～1：1～15；更优选10～1：1～10；进一步优选5～1：1～5；更进一步优选3～1：1：3；特别优选3～1.5：1。5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，包含以下组分：选自以下的油相：油类、酯类、脂肪酸类和脂肪醇类中的一种或几种的组合物；选自以下的乳化剂：磷脂、聚山梨醇酯、聚氧乙烯油及其衍生物、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种的组合物；选自以下的助乳化剂：醇类、聚乙二醇类、醚类、甘油酯类中的一种或几种的组合物；任选地还包含其它药学上相容的辅料；优选地，药学上相容的辅料包括抗氧化剂、矫味剂、防腐剂、渗透压调节剂和粘度调节剂中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，所述油相至少包含脂肪酸类；优选地，至少包含中或长链的脂肪酸甘油酯类，更优选的，至少包含中链甘油三酯；进一步优选地，以处方总重量计，中链甘油三酯的重量百分比为10％
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50％，优选15％～45％，更优选20％～40％，进一步优选25～35％；和/或，所述油相至少包含油酸乙酯；优选地，以处方总重量计，油酸乙酯的重量百分比为10％
‑
50％；优选15％～45％；更优选20％～40％；进一步优选25～35％；和/或，所述乳化剂至少包含聚氧乙烯油及其衍生物；优选地，至少包含聚氧乙烯氢化蓖麻油；更优选地，至少包含聚氧乙烯40
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氢化蓖麻油；进一步优选地，以处方总重量计，聚氧乙烯40
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氢化蓖麻油的重量百分比为30％
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65％；优选35％
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60％；更优选40％～58％；进一步优选45％～55％；和/或，所述乳化剂至少包含聚山梨醇酯；优选地，至少包含吐温80；更优选地，以处方总重量计，吐温80的重量百分比为30％
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65％；优选35％
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60％；更优选40％～58％；进一步优选45％～55％。7.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀自微乳制剂，其特征在于，油相为中链甘油三酯时，包含以下组分：组分物料阿戈美拉汀阿戈美拉汀油相中链甘油三醋乳化剂聚氧乙烯40
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氢化蓖麻油助乳化剂聚乙二醇400；或者，
或者，组分物料阿戈美拉汀阿戈美拉汀油相中链甘油三酯乳化剂聚氧乙烯40
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氢化蓖麻油助乳化剂二乙二醇单乙醚；或者，组分物料阿戈美拉汀阿戈美拉汀油相中链甘油三酯乳化剂吐温80助乳化剂二乙二醇单乙醚；或者，组分物料阿戈美拉汀阿戈美拉汀油相中链甘油三酯乳化剂吐温80助乳化剂单油酸甘油酯；或者，组分物料阿戈美拉汀阿戈美拉汀油相中链甘油三酯乳化剂吐温...

【专利技术属性】
技术研发人员：范录云，韩德强，赵娜，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：