本发明专利技术公开了一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用。本发明专利技术的用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系对醋酸阿比特龙具有优良的溶解性和稳定性，该体系溶解醋酸阿比特龙后所组成的组合物能够显著降低食物对醋酸阿比特龙吸收的影响，减小餐前餐后差异，从而使得在空腹和饱腹情况下均可服用药物，减少服药时间的限制。少服药时间的限制。少服药时间的限制。
【技术实现步骤摘要】
用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用
[0001]本专利技术涉及醋酸阿比特龙制剂
，具体涉及一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用
技术介绍
[0002]醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末；化学命名为(3β)
‑
17
‑
(3
‑
吡啶基)雄甾
‑
5,16
‑
二烯
‑3‑
基乙酸酯，其分子式为C
26
H
33
NO2。醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，其抑制17α
‑
羟化酶/C17,20
‑
裂合酶(CYP17)。可与泼尼松联用用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。但是，醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物，其辛醇
‑
水分配系数为5.12(LogP)，芳族氮的pKa为5.19，几乎不溶于水(小于0.01mg/ml)，且渗透性差，为BCS IV类药物，口服吸收时的生物利用率极低。
[0003][0004]醋酸阿比特龙原研药Zytiga，为片剂。每片Zytiga含有250mg醋酸阿比特龙，非活性成分包括：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。Zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，单次给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。
[0005]此外，食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。Zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙C
max
和AUC0‑
∞
分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪(57％脂肪、825卡路里)膳食一起给予时，C
max
和AUC0‑
∞
分别增加约17倍和10倍。考虑到膳食的含量和组成的正常变化，与膳食一起服用可能导致增加的且高度可变的暴露量，为了控制阿比特龙血浆浓度，必须空腹服用且在服用所述剂量的之前的至少两个小时，以及服用所述剂量的之后的至少1小时，不应进食。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透性差的特性给制剂设计带来了障碍。
[0006]印度Sun Pharmaceutical Industries Ltd采用SoluMatrix微粒技术制造的Yonsa，提供了一种改良型醋酸阿比特龙片剂，可促进醋酸阿比特龙溶出，相比原研药Zytiga口服生物利用度提高1倍。虽然，Yonsa剂量缩减到500mg，但仅改变了药物的晶型和大小，提高了药物溶出速率，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，因此Yonsa口服生物利用度仍然很低。
[0007]专利文献CN107278152A涉及一种醋酸阿比特龙复合物、其制备方法及包含它们的药物组合物，其包括5
‑
40重量％的醋酸阿比特龙、5
‑
80重量％的聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、0.1
‑
50重量％的脱氧胆酸钠。该复合物可降低食物作用放弃空腹服药要求，最高可使口服生物利用度提高5倍，但其复合物制剂制备工艺复杂。专利文献WO2021057042公开一种醋酸阿比特龙的自微乳组合物及其制备方法和应用，按照质量百分含量计，其包括5～20％醋酸阿比特龙、20～50％油相、20～60％乳化剂、20～80％助乳化剂。该药物组合物在溶解过程中需要强力机械搅拌才能完全溶解，口服后生物利用度仍有待提高。
技术实现思路
[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系以及使用该体系制备醋酸阿比特龙组合物的方法及应用。本专利技术的用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系对醋酸阿比特龙具有优良的溶解性和稳定性，该体系溶解醋酸阿比特龙后所组成的组合物能够显著降低食物对醋酸阿比特龙吸收的影响，减小餐前餐后差异，从而使得在空腹和饱腹情况下均可服用药物，减少服药时间的限制。
[0009]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案具体如下：
[0010]根据本专利技术的第一种实施方案，提供一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系。
[0011]一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系，该自微乳体系包括油相和乳相，所述油相与乳相的质量百分比为30％
‑
38％:62％
‑
70％，优选为31％
‑
35％:65％
‑
69％，更优选为32％
‑
34％:66％
‑
68％。例如为30％:70％、31％:69％、32％:68％、32.5％:67.5％、33％:67％、33.5％:66.5％、34％:66％、34.5％:65.5％、35％:65％中的任意一种质量比。
[0012]作为优选，所述油相包括单亚油酸甘油酯(CC)和中链甘油三酸酯(MCT)。
[0013]作为优选，所述乳相包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)和二乙二醇单乙醚(HP)。
[0014]作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.5
‑
3.63:1。
[0015]作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25
‑
2.5。
[0016]作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.8
‑
3.5:1。
[0017]作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.28
‑
2.45。
[0018]作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为3.0
‑
3.4:1。
[0019]作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25
‑
2.4。
[0020]在本专利技术中，在油相与乳相所组成的自微乳体系中，乳相的占比(wt％，基于油相和乳相所组成的自微乳体系的总质量)越大，则二乙二醇单乙醚(HP)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)的比值也就越大。作为优选，每当乳相的占比增加或降低1％时，则二乙二醇单乙醚(HP)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)的比值相应的增加或降低0.05。即：当乳相的占比由
65wt％
→
70wt％逐步(以每步为1wt％计)增加时，则二乙二醇单乙醚(HP)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)的比值由2.25
→
2.5逐步(以每步为0.05计)增加。反之，乳相的占比由70wt％...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系，其特征在于：该自微乳体系包括油相和乳相，所述油相与乳相的质量百分比为30％
‑
38％:62％
‑
70％，优选为31％
‑
35％:65％
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69％，更优选为32％
‑
34％:66％
‑
68％；所述油相包括单亚油酸甘油酯(CC)和中链甘油三酸酯(MCT)；所述乳相包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)和二乙二醇单乙醚(HP)。2.根据权利要求1所述的自微乳体系，其特征在于：在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.5
‑
3.63:1；和/或在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25
‑
2.5。3.根据权利要求1或2所述的自微乳体系，其特征在于：在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.8
‑
3.5:1；和/或在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.28
‑
2.45。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的自微乳体系，其特征在于：在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为3.0
‑
3.4:1；和/或在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25
‑
2.4。5.一种含醋酸阿比特龙的组合物，其特征在于：该组合物包括醋酸阿比特龙以及如权利要求1
‑
4中任一项所述的自微乳体系；其中醋酸阿比特龙与自微乳体系的质量百分比为4.3
‑
4.8％:95.2
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95.7％，优选为4.4
‑
4.6％:95.4
‑
95.6％。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述组合物各组分的组成具体如下：醋酸阿比特龙：4.3
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4.8wt％，优选为4.4
‑
4.6wt％；单亚油酸甘油酯：21.4
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26.2％，优选为22.0
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26.0％；中链甘油三酸酯：6.2
【专利技术属性】
技术研发人员：易木林，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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