抗HSV抗体的局部应用制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗由HSV

【技术实现步骤摘要】
抗HSV抗体的局部应用
[0001]本申请是申请号为201580034015.2的专利技术专利申请分案的申请，其母案申请的申请日是2015年6月25日，优先权日期是2014年6月26日，专利技术名称是“抗HSV抗体的局部应用”。


[0002]本专利技术涉及用于治疗由HSV
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1或HSV
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2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的粘膜或上皮组织急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的，并且本专利技术涉及药物组合物，其包含有效量的所述的抗体或其抗原结合片段和至少一种药物可接受的赋形剂。

技术介绍

[0003]单纯疱疹病毒(HSV)是指疱疹病毒科的2个密切相关的成员(1型单纯疱疹病毒(HSV
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1)和2型单纯疱疹病毒(HSV
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2))。HSV
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1和HSV
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2是世界上最常见的病毒感染。HSV
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1感染通常在儿童早期作为亚临床感染获得，而一部分呈现严重的疾病。HSV
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2通常通过性活动获得，并且主要在性区造成病变。基于感染的位点，疱疹病毒的感染分类至几个不同紊乱的一种紊乱中。口腔疱疹(唇单纯性疱疹)，俗称感冒疮或热病疱疹为面部或口的感染。口腔疱疹是感染的最普通的形式。生殖器疱疹(生殖器单纯性疱疹)是疱疹的次级常见的形式。诸如疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、眼部疱疹(角膜单纯疱疹或单纯疱疹性角膜炎)、脑疱疹感染性脑炎、Mollaret氏脑膜炎、新生儿疱疹和可行的面神经麻痹之类的其他紊乱均由单纯疱疹病毒引起。
[0004]在原发感染后，HSV由感染的上皮细胞扩散至感觉神经元的轴突上，从而支配原发感染的位点，然后退回传输至各背根神经节，其中HSV建立了生命的潜在的储备库。神经元的HSV感染以可逆的状态存在，并且病毒再活化(突发)的经历可以偶尔发生。病毒再活化可以由多种作用于神经元上，或者作用在外周位点(其由感染的神经节提供神经)，或者系统性的应激刺激(例如免疫缺陷、创伤、发烧、月经、UV光和性交)引发。间歇性的HSV再活化使得由潜在感染的神经元产生感染性HSV。一旦HSV被再活化，则该病毒被神经元被传输回上皮中的神经末梢。
[0005]HSV感染的病理学主要是由病毒的直接细胞病变作用导致的，从而导致感染区域的细胞裂解和局灶性坏死。单纯疱疹最容易通过与感染个体的病变或体液的直接接触而传播。如果患者存在可视的疱疮或溃疡，则容易诊断口腔疱疹。传播还可以在无症状脱落期间中通过皮肤与皮肤的接触而发生。尽管感染生殖器疱疹的大部分个体是无症状的，但是可以发生严重的临床表现，特别是在具有潜在的免疫破坏状况的人群中。HSV
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2将HIV获得的风险增加2至3倍，并在双重感染的个体中增加HIV传播。此外，生殖器疱疹可以是围产期传播的，并且导致威胁生命的新生儿HSV感染。屏障保护方法是预防疱疹传播的最可信赖的方法，但是它们仅降低风险而非消除风险。
[0006]还尚未研发出疱疹的治愈方法。一旦被感染，该病毒便一生保留在体内。复发性感染(突发)偶尔可以发生。但是，在几年后，突发将不太严重，并且更不定时发生，而且一些人将成为终身无症状的，并将不再经历突发，但是他们可能对其他人仍是传染性的。使用抗病毒药进行治疗，可以减少病毒脱落，并减轻症状发作的严重性。
[0007]唇单纯性疱疹(也称为感冒疮、唇单纯性疱疹、复发性唇疱疹或唇口疱疹)为在嘴唇上发生的单纯疱疹类型，即，由单纯疱疹病毒(HSV)引起的感染。突发通常在嘴上或嘴周围引起小泡或疱疮，通常称为感冒疮或热病疱疹。疱疮通常在2至3周内治愈，但是疱疹病毒在口面部感染后，保持潜伏在面部神经中，从而周期性地再活化(在有症状的人中)，由此在原始感染的位点处的嘴或面部的相同区域产生疱疮。感冒疮的频率为每年罕见的发生至12或更多次的复发。具有该状况的人每年通常经历1次至3次攻击。突发的频率和严重性通常随着时间的流失而降低。
[0008]生殖器单纯性疱疹(或生殖器疱疹)为由单纯疱疹病毒引起的生殖器感染。1998年的研究表明就这种情况的数量而言，生殖器单纯性疱疹是最常见的性扩散感染。携带疱疹的大部分个体并未意识到他们已经被感染，并且很多人从未遭遇其突发(涉及类似于感冒疮的水泡)。尽管对疱疹没有治愈方法，但是经过一段时间后，症状越来越轻微，并且突发的频率降低。如所提及的那样，HSV分类2个不同的类别，HSV
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1和HSV
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2。尽管生殖器疱疹之前主要是由HSV
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2引起的，但是生殖器HSV
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1感染越来越多，并且目前达到感染的80％。在有症状时，原发HSV
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1或HSV
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2生殖器感染的典型表现为在生殖器的外表面上成簇的生殖器水泡(其由炎性丘疹和囊泡组成)，类似于感冒疮。在首次性暴露于HSV后，这些表现通常出现4
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7天。生殖器HSV
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1感染与生殖器HSV
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2感染的复发比例为大约1比6。
[0009]单纯疱疹病毒性角膜炎为主要由角膜的复发HSV感染引起的眼部炎症。HSV的眼睛感染可以导致不同严重性的眼部疾病，由结膜炎和树枝状角膜炎至间质水肿和坏死性基质角膜炎。HSV
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1引起了超过90％的眼睛HSV感染，并且在发达国家是病毒引起的失明的主要原因。
[0010]此外，具有其他的相当罕见的粘膜或上皮组织的HSV感染，简述如下。
[0011]慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染是已知的，其不限于嘴唇或生殖道。大多数情况，免疫缺陷型患者受到这种疾病的影响，例如患有低丙球蛋白血症的患者或患有皮肤T细胞淋巴瘤的患者。慢性皮肤单纯疱疹在易感染病患中是单纯疱疹病毒(HSV)的独特临床表现。这种感染可以定义为慢性主动性损伤性皮肤病变，其潜在地可以演变成播散性(系统性)形式。尽管大多数的HSV感染展现出在1或2周内治愈的经历，但是慢性皮肤单纯疱疹的病变具有可以持续几个月的顽固性过程。慢性皮肤单纯疱疹(其在免疫抑制患者中是常见的)表征为非典型的、慢性的且持续性病变，其使诊断复杂化并延迟。这可以导致由相关的并发症引起的死亡。当评价长期持续的慢性溃疡时，特别是在儿童中，考虑慢性单纯疱疹病毒感染的可能性是至关重要的。
[0012]外伤性疱疹是指疱疹皮肤感染，其在摔跤选手的青春期中发生，但是在其他接触性运动中也是常见的。其通常在头部发生，最常见的是在下颌区、颈部、胸部、面部、胃部和腿。
[0013]疱疹性湿疹(也称为由病毒感染通常为单纯疱疹病毒(HSV)引起的卡波西水痘样疹形式)为广泛性皮肤水泡性喷发，其起源于预先存在的皮肤疾病，通常为特应性皮炎
(AD)。患有AD的儿童具有发展成疱疹性湿疹的更高的风险，其中1型HSV(HSV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗HSV抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗由HSV
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1或HSV
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2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的药物组合物中的用途，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的抗HSV抗体为人源化的或全长的人类抗体。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体能够抑制HSV由感染的细胞向相邻的次级非感染的细胞扩散，即细胞
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至
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细胞的扩散。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体能够抑制独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)的细胞
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至
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细胞的扩散。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体包含如下互补性决定区：由SEQIDNO:1组成的V
H
CDR1，由SEQIDNO:2组成的V
H
CDR2，由SEQIDNO:3组成的V
H
CDR3，由SEQIDNO:4组成的V
L
CDR1，由SEQIDNO:5组成的V
L
CDR2，以及由SEQIDNO:6组成的V
L
CDR3。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述的抗体包含与SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122，以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：海德堡免疫疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：