用于治疗甲型流感感染的抗体和方法技术

本发明专利技术提供了中和甲型流感病毒感染的抗体。本发明专利技术还提供了编码这样的抗体的核酸及产生这样的抗体的无限增殖化B细胞和培养的浆细胞。另外，本发明专利技术提供了本发明专利技术的抗体在预防和治疗甲型流感感染中的用途。治疗甲型流感感染中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】antiviral antibodies.Annu.Rev.Immunol.2013；31：705
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742中提供了对广泛中和甲型流感抗体的综述。Okuno等人用流感病毒A/Okuda/57(H2N2)使小鼠免疫并分离出一种单克隆抗体(C179)，该抗体在动物模型中体外和体内与HA2中的保守构象表位结合并中和组1中的H2、H1和H5亚型甲型流感(Okuno等人，1993；Smirnov等人，1999；Smirnov等人，2000)。HA
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茎区域靶向抗体的其他实例包括CR6261(Throsby M，van den Brink E，Jongeneelen M，Poon LLM，Alard P，Cornelissen L等人(2008)Heterosubtypic Neutralizing Monoclonal Antibodies Cross
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Protective against H5N1 and H1N1 Recovered from Human IgM
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Memory B Cells.PLoS ONE 3(12)：e3942.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0003942；Friesen RHE，Koudstaal W，Koldijk MH，Weverling GJ，Brakenhoff JPJ，Lenting PJ等人(2010)New Class of Monoclonal Antibodies against Severe Influenza：Prophylactic and Therapeutic Efficacy in Ferrets.PLoS ONE 5(2)：e9106.https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0009106)、F10(Sui J，Hwang WC，Perez S，Wei G，Aird D，Chen LM，Santelli E，Stec B，Cadwell G，Ali M，Wan H，Murakami A，Yammanuru A，Han T，Cox NJ，Bankston LA，Donis RO，Liddington RC，Marasco WA(March 2009).
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Structural and functional bases for broad
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spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses
″
.Nature Structural&Molecular Biology.16(3)：265
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73.doi：10.1038/nsmb.1566)、CR8020(Ekiert DC，Friesen RHE，Bhabha G，Kwaks T，Jongeneelen M等人2011.A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses.Science 333(6044)：843
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50)、FI6(Corti D，Voss J，Gamblin SJ，Codoni G，Macagno A等人2011.A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins.Science 333(6044)：850
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56)和CR9114(Dreyfus C，Laursen NS，Kwaks T，Zuijdgeest D，Khayat R等人2012.Highly conserved protective epitopes on influenza B viruses.Science 337(6100)：1343
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48)。
[0006]然而，能够同时与组1和组2亚型的HA茎区域反应的抗体极为罕见并且通常不会完全覆盖所有亚型。最近，有人描述了抗体MEDI8852，其以前所未有的广度有效地中和组1和组2甲型流感病毒，能够中和跨越＞80年抗原进化的多种代表性病毒(Kallewaard NL，Corti D，Collins PJ，et al.Structure and Function Analysis of an Antibody Recognizing All Influenza A Subtypes.Cell.2016；166(3)：596
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608；Paules，C.I.等人The Hemagglutinin A Stem Antibody MEDI8852 Prevents and Controls Disease and Limits Transmission of Pandemic Influenza Viruses.J Infect Dis 216，356
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365，https：//doi.org/10.1093/infdis/jix292(2017))。MEDI8852显示为与高度保守的表位结合，这与其他结构特征的茎反应性中和抗体显著不同(Kallewaard NL，Corti D，Collins PJ，et al.Structure and Function Analysis of an Antibody Recognizing All Influenza A Subtypes.Cell.2016；166(3)：596
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608)。
[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种新型抗体，即使在以非常低的剂量施用时，该抗体也广泛且有效地中和甲型流感病毒。
[0008]该目的通过下文和附随的权利要求书中阐述的主题来实现。
[0009]尽管下文详细描述了本专利技术，但应理解，本专利技术不限于本文描述的特定方法、方案
和试剂，因为这些是可变化的。还应理解，本文使用的术语无意于限制本专利技术的范围，本专利技术的范围仅由附随的权利要求书限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[0010]下面将描述本专利技术的要素。这些要素与特定的实施方案一起列出，然而，应理解，它们可以任何方式和以任何数量组合而产生另外的实施方案。不同地描述的实例和实施方案不应解释为将本专利技术仅限于明确描述的实施方案。该描述应理解为支持并涵盖将明确描述的实施方案与任何数量的公开要素相组合的实施方案。此外，除非上下文另有指出，否则本申请中所有描述的要素的任何排列和组合均应认为是本申请的描述所公开的。
[0011]贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则术语“包含”应理解为指包括所述及的成员、整数或步骤但不排除任何其他未述及的成员、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体，所述抗体包含分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所陈列的重链CDR1、CDR2和CDR3序列；分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所陈列的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；及重链恒定区中的突变M428L和N434S。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体与甲型流感病毒的血凝素结合。3.根据权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗体中和甲型流感病毒的感染。4.根据权利要求3所述的抗体，其中所述抗体以不超过用比较抗体中和甲型流感所需剂量的一半的剂量中和甲型流感感染，所述比较抗体与所述抗体的不同仅在于所述比较抗体在重链恒定区中不含突变M428L和N434S。5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体中和甲型流感所需剂量的三分之一。6.根据权利要求4或5所述的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体中和甲型流感所需剂量的五分之一。7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体中和H3 HA的多态性HA1 P11S、HA2 D46N和/或HA2 N49T；和/或H1 HA的多态性N146D。8.根据权利要求7所述的抗体，其中所述抗体中和H3 HA的多态性HA1 P11S、HA2 D46N和/或HA2 N49T；和/或H1 HA的多态性N146D，相对于野生型病毒的HA，IC
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变化倍数＜2。9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中与比较抗体相比，所述抗体引发降低的抗药物抗体反应，所述比较抗体与所述抗体的不同仅在于所述比较抗体在重链恒定区中不含突变M428L和N434S。10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中与比较抗体相比，所述抗体表现出较低的免疫原性，所述比较抗体与所述抗体的不同仅在于所述比较抗体在重链恒定区中不含突变M428L和N434S。11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体为人抗体。12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体为单克隆抗体。13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG型的。14.根据权利要求13所述的抗体，其中所述抗体是IgG1型的。15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体的所述轻链为κ轻链。16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少70％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少70％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。17.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少75％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少75％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。18.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少80％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。
19.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少85％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少85％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。20.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少90％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少90％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。21.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与SEQ ID NO：7具有至少95％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与SEQ ID NO：8具有至少95％同一性的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。22.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含如SEQ ID NO：7中所陈列的氨基酸序列，所述轻链可变区包含如SEQ ID NO：8中所陈列的氨基酸序列，其中保留了如权利要求1中所定义的CDR序列。23.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体的CH3区不包含除M428L和N434S外的任何其他突变。24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体的Fc区不包含除M428L和N434S外的任何其他突变。25.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链和轻链，所述重链包含如SEQ ID NO：9中所陈列的氨基酸序列，所述轻链包含如SEQ ID NO：10中所陈列的氨基酸序列。26.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有由如SEQ ID NO：9中所陈列的氨基酸序列组成的重链和由如SEQ ID NO：10中所陈列的氨基酸序列组成的轻链。27.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其用于甲型流感病毒感染的预防或治疗。28.根据权利要求27所述之用途的抗体，其中所述抗体预防性地施用。29.根据权利要求27或28所述之用途的抗体，其中所述抗体以不超过用比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的一半的剂量施用，所述比较抗体与所述抗体的不同仅在于所述比较抗体在重链恒定区中不含突变M428L和N434S。30.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的三分之一。31.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的四分之一。32.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的五分之一。33.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的六分之一。34.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的七分之一。
35.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型流感所需剂量的八分之一。36.根据权利要求29所述之用途的抗体，其中所述剂量不超过用所述比较抗体预防或治疗甲型...

【专利技术属性】
技术研发人员：达维德，
申请(专利权)人：胡默波斯生物医学公司，
类型：发明
国别省市：