鉴定对采用GP120V3聚糖导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法技术

本发明专利技术提供了用于鉴定感染了HIV的患者群体的方法，该HIV能够由结合至HIV gl20V3聚糖区的抗体靶向。区的抗体靶向。区的抗体靶向。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴定对采用GP120 V3聚糖导向的抗体的疗法敏感的HIV患者的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请按照美国法典第35卷第119条(e)款的规定要求2019年5月21日提交的美国临时申请62/850,994的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
[0003]序列表
[0004]本专利申请包含以ASCII格式以电子方式提交的序列表，并据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2020年4月27日，命名为1289PF_SL.txt，并且大小为199,543字节。

技术介绍

[0005]人免疫缺陷病毒(HIV)感染和相关疾病是世界范围内的一个主要公共健康问题。大多数目前批准的HIV感染疗法靶向病毒逆转录酶、蛋白酶和整合酶，但HIV对这些现有药物的抗性、长期毒性以及患者对每日给药方案的依从性缺乏已被证明是与这些疗法相关的问题。因此，发现和开发新的HIV药物非常重要。
[0006]WO 2009/066702，WO 2012/030904，WO 2014/063059，WO 2016/149698，WO 2017/106346；WO 2018/075564和WO 2018/125813，McCoy，Retrovirology，2018年，第15卷，第70页；Sok和Burton，Nat Immunol.，2018年，第19卷第11期，第1179
‑
1188页；Possas等人，Expert Opin Ther Pat.，2018年7月，第28卷第7期，第551
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560页；以及Stephenson和Barouch，Curr HIV/AIDS Rep，2016年，第13卷，第31
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37页描述了来源于HIV感染供体的记忆B细胞的人抗HIV抗体，该人抗HIV抗体靶向gp120的V3聚糖区，并且能够抑制来自多个进化枝的HIV
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1种类的感染。由于需要鉴定感染了能够由HIV gp120 V3聚糖区抗体靶向的HIV
‑
1种类的患者，因此抗体的治疗用途可能受到限制。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了鉴定最可能受益于采用靶向HIV gp120的V3聚糖区的抗体的疗法的患者的方法。
[0008]因此，在一个方面，本专利技术提供了治疗或预防对其有需要的人受试者的HIV的方法，该方法包括：a)鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的人受试者：对应于氨基酸残基位置332的位置处的糖基化天冬酰胺(N332聚糖)、对应于氨基酸残基位置325的位置处的天冬氨酸(D325)，以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基：对应于氨基酸残基位置63的位置处的苏氨酸(T63)、对应于氨基酸残基位置179的位置处的亮氨酸(L179)、对应于氨基酸残基位置320的位置处的苏氨酸(T320)，以及对应于氨基酸残基位置330的位置处的组氨酸(H330)，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4；以及b)向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含这些VH区和VL区，这些VH区和VL区结合片段结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露
糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位。在一些实施方案中，该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325和T63；ii.N332聚糖、D325和L179；iii.N332聚糖、D325和T320；iv.N332聚糖、D325和H330；v.N332聚糖、D325、T63和L179；vi.N332聚糖、D325、T63和T320；vii.N332聚糖、D325、T63和H330；viii.N332聚糖、D325、L179和T320；ix.N332聚糖、D325、L179和H330；x.N332聚糖、D325、T320和H330；xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330；xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320；xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330；xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；或xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325和T63；ii.N332聚糖、D325和L179；iii.N332聚糖、D325和T320；或iv.N332聚糖、D325和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、T63和L179；ii.N332聚糖、D325、T63和T320；iii.N332聚糖、D325、T63和H330；iv.N332聚糖、D325、L179和T320；v.N332聚糖、D325、L179和H330；或vi.N332聚糖、D325、T320和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330；iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320；或iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，该方法需要鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、T63和H330；ii.N332聚糖、D325、T320和H330；iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；或iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4。在一些实施方案中，受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体：在氨基酸残基301处的聚糖(聚糖301)；在氨基酸残基677处的赖氨酸(K677)；在位置17处的色氨酸之外的氨基酸残基(例如，A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V或Y)(not_W17)；在位置747处的精氨酸之外的氨基酸残基(例如，A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、S、T、V、W或Y)(not_R747)；insertion_321.01(例如，在位置G321和K322之间任何氨基酸的插入(例如，A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W或Y))；在位置429处的谷氨酸(E429)；在位置442处的谷氨酰胺(Q442)；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防对其有需要的人受试者的HIV的方法，所述方法包括：a)鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的人受试者：N332聚糖、D325，以及选自以下氨基酸残基的一个或多个氨基酸残基：T63、L179、T320和H330，其中氨基酸位置参考SEQ ID NO:4；以及b)向所述受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区，所述VH区和VL区结合至第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖贴片内的gp120的表位。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325和T63；ii.N332聚糖、D325和L179；iii.N332聚糖、D325和T320；iv.N332聚糖、D325和H330；v.N332聚糖、D325、T63和L179；vi.N332聚糖、D325、T63和T320；vii.N332聚糖、D325、T63和H330；viii.N332聚糖、D325、L179和T320；ix.N332聚糖、D325、L179和H330；x.N332聚糖、D325、T320和H330；xi.N332聚糖、D325、T63、T320和H330；xii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320；xiii.N332聚糖、D325、T63、L179和H330；xiv.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；或xv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。3.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325和T63；ii.N332聚糖、D325和L179；iii.N332聚糖、D325和T320；或iv.N332聚糖、D325和H330。4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、T63和L179；ii.N332聚糖、D325、T63和T320；iii.N332聚糖、D325、T63和H330；iv.N332聚糖、D325、L179和T320；v.N332聚糖、D325、L179和H330；或vi.N332聚糖、D325、T320和H330。5.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨
基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；ii.N332聚糖、D325、T63、T320和H330；iii.N332聚糖、D325、T63、L179和T320；或iv.N332聚糖、D325、T63、L179和H330。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、T63和H330；ii.N332聚糖、D325、T320和H330；iii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；或iv.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者感染了表达还包含以下氨基酸残基中的一者或多者的gp120的HIV或HIV群体：i.聚糖301；ii.K677；iii.not_W17；iv.not_R747；v.insertion_321.01；vi.E429；vii.Q442；viii.R335；ix.I165；x.S393；xi.I307；xii.295聚糖；和/或xiii.N300。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述HIV群体中的至少90％，例如，至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的HIV种类包含所述氨基酸残基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所施用的抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区：GS
‑
9722、GS
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9721、PGT
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121、PGT
‑
121.66、PGT
‑
121.414、PGT
‑
122、PGT
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123、PGT
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124、PGT
‑
125、PGT
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126、PGT
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128、PGT
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130、PGT
‑
133、PGT
‑
134、PGT
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135、PGT
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136、PGT
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137、PGT
‑
138、PGT
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139、GS
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2872、10
‑
1074、10
‑
1074
‑
J、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN
‑
33A、BF520.1和VRC29.03。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区：GS
‑
9722、GS
‑
9721、PGT
‑
121、PGT
‑
121.66、PGT
‑
121.414、PGT
‑
124、PGT
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134、GS
‑
2872、10
‑
1074、10
‑
1074
‑
J、PGT
‑
122
和PGT
‑
123。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸：i.在位置252处的酪氨酸、在位置254处的苏氨酸和在位置256处的谷氨酸(YTE)；或ii.在位置428处的亮氨酸和在位置434处的丝氨酸(LS)。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含Fc区，所述Fc区包含在指定位置(EU索引编号)处的以下氨基酸：i.在位置239处的天冬氨酸和在位置332处的谷氨酸(DE)；ii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEL)；iii.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸(DEA)；或iv.在位置239处的天冬氨酸、在位置332处的谷氨酸、在位置236处的丙氨酸和在位置330处的亮氨酸(DEAL)。13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，所述方法包括施用抗原结合片段。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗原结合片段选自：scFv、Fab、Fab2、Fab
’
、F(ab
’
)2、Fv和双价抗体。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗体是多特异性抗体。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述人受试者急性感染了HIV。17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段IV或更早的HIV感染的人受试者。18.根据权利要求16所述的方法，其中将所述抗体施用给未发生血清转化的人受试者。19.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述人受试者最近感染了HIV。20.根据权利要求19所述的方法，其中将所述抗体施用给患有Fiebig阶段V或Fiebig阶段VI的HIV感染的人受试者。21.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述人受试者慢性感染了HIV。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述人受试者感染了HIV进化枝B病毒。23.根据权利要求22所述的方法，所述方法包括鉴定感染了表达包含以下氨基酸残基的gp120的HIV或HIV群体的受试者：i.N332聚糖、D325、T63和H330；ii.N332聚糖、D325、L179、T320和H330；或iii.N332聚糖、D325、T63、L179、T320和H330。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述人受试者感染了HIV进化枝A病毒。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述人受试者感染了HIV进化枝C病毒。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗HIV感染的一种或多种另外的治疗剂。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受抗逆转录病毒治疗(ART)，或者在施用所述抗体之前中止了ART。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中在一次或多次施用所述抗体或其抗原结合片段之后中止了ART。29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种抗逆转录病毒治疗(ART)剂。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用第二抗体或其抗原结合片段，所述第二抗体或其抗原结合片段结合至gp120的表位或区，所述表位或区选自：i.第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点；ii.CD4结合位点(CD4bs)；iii.gp120/gp41交界面；或iv.gp120沉默面。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中gp120的表位或区，并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT
‑
142、PGT
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143、PGT
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144、PGT
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145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256
‑
VRC26.08、CAP256
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VRC26.09、CAP256
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VRC26.25、PCT64
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24E和VRC38.01。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二抗体或其抗原结合片段结合至所述CD4结合位点(CD4bs)中gp120的表位或区，并且与来自选自以下抗体的抗体的VH区和VL区竞争或包含所述VH区和VL区：b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07
‑
523、VRC03、VRC06、VRC06b01 VRC08、VRC0801、NIH45
‑
46、GS
‑
9723、GS
‑
5423、3BNC117、3BNC60、VRC
‑
PG04、PGV04；CH103、44
‑
VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N6LS(VRC
‑
HIVMAB091
‑
00
‑
AB)、N49
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：