丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法技术

本公开的各方面包括丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法。口服制剂及其应用方法。口服制剂及其应用方法。

【技术实现步骤摘要】
丁二醇的中链脂肪酸酯，其组合物、口服制剂及其应用方法
[0001]本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2017/035826，国际申请日 为2017年06月02日，中国国家申请号为201780041428.2，进入中国国家阶段的进 入日为2019年01月02日，专利技术名称为“β
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羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组 合物及其使用方法”。
[0002]关于联邦资助研究的声明
[0003]本专利技术是在国立卫生研究院授予的批准号R24 DK085610和K08 AG048354的政 府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
[0004]相关申请的交叉引用
[0005]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请要求于2016年6月7日提交的美国临时专利申 请No.62/346,975的申请日的优先权，将其公开内容以其整体通过参考并入本文。


[0006]本公开涉及包括作为丁二醇的中链脂肪酸酯的化合物，包含所述化合物的组合物 和口服制剂，以及所述化合物的应用。

技术介绍

[0007]生酮饮食和酮体对于治疗包括癫痫、痴呆和衰老性疾病在内的多种人类疾病是有 意义的。酮体是由脂肪产生的小化合物，当身体的能量储备耗尽时，例如在禁食或剧 烈运动时，它可以替代糖。生酮饮食通过含有极少量的糖或其他碳水化合物来刺激酮 体的产生。人体中的主要酮体是乙酰乙酸(AcAc)和β
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羟基丁酸酯(BHB)。生酮饮食在 临床上用作癫痫的治疗，但它们通常难以长时间坚持。极高的脂肪含量(和低碳水化 合物含量)可使生酮饮食的食物难吃，有时会引起胃肠道问题、肾结石、高胆固醇和 其他副作用。
[0008]BHB是代谢中间体，其是产生细胞能量的货币，但也具有与能量产生分开的若 干信号传导功能。能量和信号传导功能中的任何一个或两个对于BHB对人类疾病的 影响可能是重要的。在葡萄糖稀少的时期，例如在禁食或剧烈运动期间，BHB是储 存在脂肪组织中的能量转化为燃料的货币，其可以被全身细胞用于维持其功能。从脂 肪组织动员的脂肪被输送到肝脏并转化为BHB。BHB在血液中循环至所有组织。在 被细胞吸收后，BHB在线粒体中分解，产生乙酰辅酶A，其进一步代谢成ATP。这 是BHB的规范“能源货币”功能。
[0009]此外，BHB可能具有多种信号传导功能。其中大多数与其作为能量货币的功能 无关，因为它们是BHB分子本身的作用，并且通常不是其代谢为乙酰辅酶A和ATP 的次要作用。信号传导功能可以包括：1)抑制I类和IIa组蛋白脱乙酰酶，导致组蛋 白修饰和基因表达的变化，以及乙酰化状态和非组蛋白的蛋白活性的变化；2)代谢为 乙酰辅酶A导致乙酰辅酶A的细胞产生增加，乙酰辅酶A作为乙酰转移酶的底物， 导致组蛋白和非组蛋白的蛋白乙酰化的类似变化，如脱乙酰酶抑制；3)以赖氨酸
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β
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羟基丁酰化形式与组蛋白和可能的其他蛋白质的共价连接，其可能具有与赖氨酸
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乙 酰化相似的作用；4)羟基羧酸受体2(HCAR2)受体的结合和活化，导致脂肪组织代谢 的改变；5)游离脂肪酸受体3(FFAR3)受体的结合和
抑制，导致交感神经系统激活和 全身代谢率的变化；6)NOD样受体3(NLRP3)炎性体的抑制。

技术实现思路

[0010]本公开的各方面包括脂肪酸β
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羟基酯化合物(例如，β
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羟基丁酸酯的脂肪酸酯)、 丁二醇的脂肪酸酯及其药学上可接受的盐。还提供了具有一种或多种脂肪酸β
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羟基酯 化合物和/或丁二醇的一种或多种脂肪酸酯的药物组合物。还提供了通过向受试者施 用一种或多种酯来治疗受试者的方法。还描述了含有一种或多种主题酯的试剂盒。
附图说明
[0011]图1a和1b分别描绘了根据某些实施方式的β
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羟基丁酸酯的C6取代酯 的1H
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NMR和GC
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MS。
[0012]图2a和2b分别描绘了根据某些实施方式的β
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羟基丁酸酯的C8取代酯 的1H
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NMR和GC
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MS。
[0013]图3a和3b分别描绘了根据某些实施方式的C6取代的脂肪酸β
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羟基酯化合物 的1H
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NMR和GC
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MS。
[0014]图4a和4b分别描绘了根据某些实施方式的丁二醇的C6酰基取代酯的1H
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NMR 和GC
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MS。
[0015]图5a和5b分别描绘了根据某些实施方式的丁二醇的C8酰基取代酯的1H
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NMR 和GC
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MS。
[0016]图6a
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6c描绘了丁二醇和β
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羟基丁酸酯的C6和C8酯的生物学功能，所述生物 学功能通过以每种两个剂量腹腔内注射到野生型C57BL/6雄性小鼠中所测试。图6a 描绘了注射β
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羟基丁酸酯的C6和C8酯后6小时内的血浆浓度。图6b描绘了注射丁 二醇的C6和C8酯后6小时内的血浆浓度。图6c描绘了注射β
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羟基丁酸酯的C6和 C8酯后4小时内的血浆浓度。
[0017]图7a
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7h证明了生酮饮食(但不禁食)持续减少APPJ20小鼠中的癫痫样峰。(图7a) 在开始KD后2天记录的23小时EEG显示与对照饮食的先前基线相比约30％的峰减 少。过夜禁食显示没有变化。(图7b)23小时EEG记录期间的每小时峰总数。(图7c) 个体小鼠中的峰减少，其以每只小鼠的基线记录标准化(实心圆圈，P<0.05；条形＝ 中位数)。(图7d)在所有饮食条件下运动相似，如图7e所示，整体标准化γ活性。(图 7f)每分钟峰和运动的散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线。APPJ20通常具 有较低的峰，具有较高的探索运动；KD时，峰在所有运动水平都较低。(图7g)每分 钟标准化γ活性和移动的散点图的具有95％CI的最佳拟合线性回归线，其显示在KD 时通过运动诱导γ活性的速率没有变化。(图7h)总体平均γ功率在KD时不变。P值 通过t检验进行双向比较，而ANOVA采用Tukey校正进行多重比较。每种条件N＝9
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12 只小鼠；A、B、D、E的数据显示N＝7，其以高质量数据完成了所有条件。
[0018]图8a
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8h描绘了KD导致的癫痫样峰的减少持续数月，并且与适应于开放场的认 知改善相关。(图8a)实验时间线。(图8b)在7个50分钟的EEG中，与对照饮食的小 鼠相比，KD的APPJ20具有约40％的峰减少。(图8c)50分钟记录期间的平均峰/分钟； 随着探索活动在记录后期逐渐消退，对照饮食的小鼠的峰上升。(图8d)每分钟峰和运 动的散点图的具有95％CI的最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物：其中，R1选自H或不具有取代基的C(1
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6)烷基；并且R2和R3独立地为不具有取代基的或具有取代基的直链C(4
‑
30)烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1
‑
6)烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1是甲基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C(6
‑
18)烷基。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C6烷基。6.如权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C8烷基。7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ia的化合物：8.如权利要求7所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1
‑
6)烷基。9.如权利要求8所述的化合物，其中，R1是甲基。10.如权利要求7～9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C(6
‑
18)烷基。11.如权利要求7～10中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C6烷基。12.如权利要求7～10中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C8烷基。13.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是式Ib的化合物：14.如权利要求13所述的化合物，其中，R1是不具有取代基的C(1
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6)烷基。15.如权利要求14所述的化合物，其中，R1是甲基。16.如权利要求13～15中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C(6
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18)烷基。17.如权利要求13～16中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C6烷基。
18.如权利要求13～16中任一项所述的化合物，其中，R2和R3独立地为不具有取代基的C8烷基。19.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是具有下式的化合物：20.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是具有下式的化合物：21.一种组合物，所述组合物包含权利要求1～20中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。22.用作药物的权利要求1～20中任一项所述的化合物。23.权利要求1～20中任一项所述的化合物在制备用于减少受试者脑中癫痫样活动的药物中的应用。24.权利要求1～20中任一项所述的化合物，其用于治疗选自由以下组成的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会伊萨卡学院，
类型：发明
国别省市：