一种大麻二酚-2-丁酸酯及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚
‑2‑
丁酸酯及其应用


[0001]本专利技术属于化工
，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]大麻二酚(cannabidiol，CBD)是工业大麻中的主要酚类化学成分之一，体内实验发现CBD不但能拮抗THC激动大麻素I型受体(CB1R)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，是一种在医药、化妆品、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
[0003]近年来，有关CBD的生理活性研究及应用开发均取得了较大进展。英国GW制药公司已开发了Sative(THC/CBD含量比值为1的口腔黏膜喷雾剂)用于治疗结节性硬化症(TSC)。2018年，美国食品药品监督管理局批准了吉瓦制药公司的大麻二酚口服液上市，用于治疗两岁及以上患者Dravet综合征和Lennox
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Gastaut综合征引起的癫痫。除此之外，CBD在食品、化妆品等领域也取得了一定进展。
[0004][0005]高纯度的CBD是一种白色或淡黄色结晶，熔点为66
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67℃，几乎不溶于水或者10％的氢氧化钠溶液，易溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。CBD的这种酯溶性特点使其在进行药物开发时具有很大的局限性。基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，是获得更高活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物及化妆品具有重要意义。
[0006]现有大麻二酚及其衍生物作用靶点众多、但对各靶点的作用不强，并且具有一定毒性，限制了大麻二酚及其衍生物的应用。研发具有特定基团的衍生物提高其对特定靶点的选择性或增加其对多靶点的作用是未来的主要研究方向。例如，WO2011/026144A1公开了包括大麻二酚
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羟基丙酸在内的大麻素前药递送系统。CN112111025A公开了包括大麻二酚
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丁二酸在内的大麻二酚衍生物的制备，但是该化合物仅提高了其水溶性，其生物学作用及成药潜力未见公开。WO2008/107879A1公开了包括大麻二酚
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羟基丙酮在内的大麻二酚衍生物的合成，用于抗炎治疗。WO2009018389A1公开了包括大麻二酚
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氨基乙酸、大麻二酚
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甘氨酸、大麻二酚
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羟基丙酸、大麻二酚
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氨基丙酸在内的大麻素前药的生物合成。CN1688290A公开了包括大麻二酚
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丙醇在内的大麻素类液体制剂的制备，其生物学作用尚不明确。CN109311838A公开了包括大麻二酚
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乙酸酯在内的大麻素前药的生物合成，然而这些前药仍不能满足药物开发需求。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本专利技术还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物中的应用。
[0008]本专利技术的化合物具有式I所示的结构：
[0009][0010]本专利技术提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的丁酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
[0011]根据本专利技术的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
[0012](1)本专利技术提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚
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丁酸酯，对神经细胞损伤具有保护作用，可以制备为神经保护的药物，在医药生产中具有实际应用价值。
[0013](2)本专利技术提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的丁酰氯，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
[0014](3)本专利技术提供的制备方法，条件温和，能耗低。
[0015](4)本专利技术提供的制备方法，主产物产率达72.4％，产率较高。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合成路线：
[0017][0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述溶剂为无水乙腈。
[0019]在本专利技术的一些实施方式中，所述大麻二酚、丁酰氯的摩尔比为1:1。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
[0021]本专利技术还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚
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丁酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；
[0022]优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
[0023]本专利技术还提供了大麻二酚
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丁酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
附图说明
[0024]图1.大麻二酚
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丁酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚
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乙酸酯、大麻二酚
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咪唑
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甲酸酯、大麻二酚
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丙醚、大麻二酚
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(2
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
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(3
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
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碳酸氢酯)对谷氨酸所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
[0025]图2.大麻二酚
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丁酸酯及其类似物(大麻二酚、大麻二酚
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乙酸酯、大麻二酚
‑2‑
咪唑
‑1‑
甲酸酯、大麻二酚
‑2‑
丙醚、大麻二酚
‑2‑
(2
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
‑2‑
(3
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
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碳酸氢酯)对皮质酮所致的神经细胞损伤的保护作用示意图；
[0026]图3.大麻二酚
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丁酸酯类似物(大麻二酚、大麻二酚
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乙酸酯、大麻二酚
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咪唑
‑1‑
甲酸酯、大麻二酚
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丙醚、大麻二酚
‑2‑
(2
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
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(3
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羟基)丙酸酯、大麻二酚
‑2‑
碳酸氢酯)的化学结构式；
[0027]图4.谷氨酸所致的BV2细胞损伤示意图；
[0028]图5.皮质酮所致的BV2细胞损伤示意图；
[0029]图6. 5μM大麻二酚
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丁酸酯对谷氨酸所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚衍生物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚
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丁酸酯，具体化学结构式如式I所示，包括药学上可接受的盐：2.一种制备权利要求1所述大麻二酚衍生物的方法，其中，所述方法包括以下反应路线：所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的丁酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为20mL无水乙腈。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述大麻二酚、丁酰氯的摩尔比为1:1。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应混合物加热回流4小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所得产物具有以下核磁氢谱表征：1HNMR(300MHz,DMSO
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d6)δ:6.41(d,J＝24.0Hz,1H),6.18(d,J＝18.0Hz,1H),6.01(s,1H),5.05(d,J＝21.0Hz,1H),4.46(d,J＝21.0Hz,2H),3.83(d,J＝9.0Hz,1H),3.03(t,J＝9.0Hz,1H),2.66(s,1H),2.43

【专利技术属性】
技术研发人员：王凤忠，范蓓，孙玉凤，佟立涛，金诺，孙晶，卢聪，王永泉，白亚娟，李敏敏，李春梅，
申请(专利权)人：中国农业科学院农产品加工研究所，
类型：发明
国别省市：