一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物及其制备方法与应用。所述方法通过酸酐或脂肪酸或苯甲酸与钒酸或钒酸盐进行一步酯化反应制得多钒酸盐烷氧衍生物。本发明专利技术所述多钒酸盐烷氧衍生物能够迅速降低糖尿病小鼠的血糖，多钒酸盐烷氧衍生物与胰岛素联合使用比单独使用胰岛素可以更好控制血糖，实现促进胰岛素的葡萄糖响应性和持久活性，从而可以减少了胰岛素的给药次数，并减少了动物同时遭受高血糖和低血糖状态的经历，从而进一步提高了用于胰岛素治疗血糖控制的保真度。真度。

【技术实现步骤摘要】
一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于动物医学领域，具体涉及一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近几年宠物医院患糖尿病的犬、猫数量逐渐增多。犬、猫糖尿病属于内分泌疾病，临床上以高血糖、糖尿、多尿、多饮、贪食为特征，末期引发宠物白内障、失明、掉毛、心衰弱等心血管疾病。胰岛素抵抗在犬、猫糖尿病的病理生理学和血管疾病中发挥着至关重要的作用。为了去控制血糖，外源性的胰岛素在临床上用于治疗糖尿病犬、猫。然而糖尿病犬、猫很难严格遵守胰岛素治疗方案，严重的并发症会让糖尿病犬、猫经历高血糖或低血糖的状态。血糖水平的长期不稳定会导致糖尿病犬、猫心血管疾病并且会导致较高的死亡率。因此，需要寻找有效的胰岛素增敏剂来降低糖尿病犬、猫血管疾病和代谢性疾病。
[0003]钒的化合物是以在葡萄糖和脂质代谢中抗糖尿病作用而被大家熟知的。由于磷和钒在尺寸和电荷上的相似性，钒在大多数生物体中是必需元素并且在一些含氧生物体参与生物过程中会聚集。在过去的十年里，已经有数百种钒化合物，特别是有机衍生物，被用来治疗糖尿病。由钒酸盐激活的胰岛素受体会影响胰岛素对葡萄糖反应的平衡。在钒的配合物有可能减少人体由无机金属药物脱金属和降解带来的副作用的背景下，钒的配合物主要是具有有机配体如麦芽酚(BMOV)和乙基麦芽酚(BEOV)的VV和VIV化合物已经被广泛研究利用他们在治疗糖尿病的作用。由于口服生物利用度极低(平均1％)和潜在的长期毒性，BMOV和BEOV是目前仅有的进入临床试验的VCs，但在II期临床试验中被阻止。

技术实现思路

[0004]为解决现有技术的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物。所述多钒酸盐烷氧衍生物作为有效的胰岛素增敏剂，主要是通过POVs(多钒酸盐)与脂肪酸如乙酸、己酸、癸酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和苯甲酸的共价修饰形成多钒酸盐烷氧衍生物来实现的，可以促进糖尿病犬、猫对葡萄糖的响应以及使其胰岛素具有持久的活性。
[0005]本专利技术的另一目的在于提供上述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物的制备方法。采用多钒酸盐/多钒酸和酸酐/酸/苯甲酸通过在酯化反应催化剂作用下进行酯化反应得到，制备方法简单，通过一步酯化反应，即可将不同链长的脂肪酸接到六钒酸盐上。
[0006]本专利技术的再一目的在于提供上述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物在生物医学领域中的应用。通过对多钒酸盐烷氧衍生物中脂肪酸链长的调控，调节其对胰岛素的增敏活性，进而调节机体血糖水平，稳定糖尿病犬、猫的血糖水平，减少由于血糖不稳定带来的并发症。
[0007]本专利技术目的通过以下技术方案实现：
[0008]一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物，分子式为A2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]3、A2[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]3、B2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]或B2[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]，其中A为Al或Fe，B为四丁基铵、Na或H，R为苯基或含碳原子数为1～17的烷基，A或B与[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]以离子键连接，A或B与[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]以离子键连接。
[0009]所述R优选为CH3、(CH2)4CH3、(CH2)8CH3、(CH2)
12
CH3、(CH2)
16
CH3和C6H5中的一种。
[0010]所述具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物为离子化合物，其阳离子为A或B对应的阳离子，阴离子为[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]2-或[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]2-。
[0011]上述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将钒酸或钒酸盐与酸酐或脂肪酸或苯甲酸混合均匀，再加入酯化反应催化剂和有机溶剂，在60～100℃下反应36～60h，冷却，纯化，然后进行阳离子交换，得到具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物；
[0013]所述的钒酸为六钒酸((Bu4N)2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OH}2])或十钒酸(Bu4N)2[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OH}2]，所述的钒酸盐为六钒酸盐或十钒酸盐；
[0014]所述钒酸或钒酸盐与酸酐或脂肪酸或苯甲酸的摩尔比为1：2～3。
[0015]所述酸酐或脂肪酸或苯甲酸在有机溶剂中的浓度为0.05～1mol/L，优选为0.1mol/L。
[0016]所述有机溶剂为三乙胺、乙腈、N,N
’-
二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种；优选为三乙胺和乙腈按照1mmol：10mL的比例混合得到的混合溶剂。
[0017]所述酯化反应催化剂优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)。
[0018]所述酯化反应催化剂与酸酐或脂肪酸或苯甲酸的摩尔比为(0.01～2)：1；优选为0.4～1.4：1。
[0019]所述酸酐优选为乙酸酐、己酸酐、癸酸酐、肉豆蔻酸酐、肌酸酐、硬脂酸酐和苯甲酸酐中的至少一种。
[0020]所述脂肪酸优选为含碳原子数为1～18的脂肪酸，更优选为乙酸、己酸、癸酸、肉豆蔻酸和硬脂酸中的至少一种。
[0021]所述纯化的方法优选为：将冷却后得到的产物混合液倒入去离子水中，收集沉淀。
[0022]所述阳离子交换采用阳离子交换树脂进行。
[0023]所述的钒酸盐优选为钒酸铋、钒酸钠、钒酸铜、钒酸铵、钒酸铁、钒酸钙、钒酸锌和钒酸银中的至少一种。
[0024]上述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物在生物医学领域中的应用。
[0025]优选在动物医学药物制备中的应用，更优选为在调节胰岛素增敏活性药物制备中的应用。
[0026]本专利技术的技术原理：钒化合物持久活性的方法通过共价修饰结合脂族结构域的六钒酸/六钒酸盐或十钒酸/十钒酸盐获得两亲的长效胰岛素增敏剂POV衍生物。钒本身具有胰岛素增敏作用。POV衍生物进入循环后会不同程度地与血浆蛋白可逆性结合，由于POV衍
生物与蛋白质类高分子结合后药物分子体积增大，结合型POV衍生物不易透出血管壁，限制其跨膜转运，不容易被代谢或排泄，延长了POV衍生物在机体内的作用时间，从而产生长效的胰岛素增敏作用。
[0027]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点及有益本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物，其特征在于，分子式为A2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]3、A2[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]3、B2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]或B2[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]，其中A为Al或Fe，B为四丁基铵、Na或H，R为苯基或含碳原子数为1～17的烷基，A或B与[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]以离子键连接，A或B与[V
10
O
18
{(OCH2)3CCH2OCOR}2]以离子键连接。2.根据权利要求1所述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物，其特征在于，所述R为CH3、(CH2)4CH3、(CH2)8CH3、(CH2)
12
CH3、(CH2)
16
CH3和C6H5中的一种。3.权利要求1～2任一项所述一种具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物的制备方法，其特征在于，将钒酸或钒酸盐与酸酐或脂肪酸或苯甲酸混合均匀，再加入酯化反应催化剂和有机溶剂，在60～100℃下反应36～60h，冷却，纯化，然后进行阳离子交换，得到具有胰岛素增敏活性的多钒酸盐烷氧衍生物；所述的钒酸为六钒酸((Bu4N)2[V6O
13
{(OCH2)3CCH2OH}2])或十钒酸(Bu4N)2[V
10
O
18
{(OCH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈坤，殷盼超，刘媛，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：