用于治疗中度至极重度的眉间纹和外眦纹的液体肉毒杆菌毒素组合物制造技术

本文公开了使用液体肉毒杆菌神经毒素组合物治疗中度至重度和极重度眉间纹和外眦纹的方法。还公开了肉毒杆菌神经毒素的液体组合物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗中度至极重度的眉间纹和外眦纹的液体肉毒杆菌毒素组合物
[0001]领域
[0002]本文描述了使用肉毒杆菌神经毒素制剂治疗中度至重度和极重度眉间纹(glabellar line，GL)和外眦纹(lateral canthal line，LCL)的方法。还提供了液体肉毒杆菌神经毒素制剂。
[0003]背景
[0004]以下对本技术背景的描述仅为了帮助理解本技术而提供，并非表示承认或构成本技术的现有技术。
[0005]已经表征了七种通常免疫学上不同的肉毒杆菌神经毒素——肉毒杆菌神经毒素血清型A、B、C、D、E、F和G——每种都可以通过用类型特异性抗体中和来区分。作为一个实例，是A型肉毒杆菌毒素(BoNT
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A)纯化的神经毒素复合物的商标，可从Allergan，Inc.(欧文，加利福尼亚州)商购获得。是一种流行的基于注射的美容疗法，可暂时减少细纹和皱纹的出现。
[0006]目前在美国有四种BoNT
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A产品获批用于治疗成人(BOTOX和)或65岁以下成人的GL(BOTOX和)。出于稳定性原因，所有这些产品都以冻干或冷冻干燥的形式储存。在向患者施用之前，此类制剂需要由医师在无菌盐水溶液中重构。该重构步骤与医师的时间损失、稀释错误风险和污染风险相关。肉毒杆菌毒素提供者还必须对医生进行培训，以确保重构步骤得到恰当执行。
[0007]因此，目前需要一种肉毒杆菌神经毒素制剂，优选为适合储存和用于治疗的液体形式。

技术实现思路

[0008]本公开总体上涉及满足对肉毒杆菌毒素液体制剂的需求的组合物和方法，所述液体制剂既稳定又易于施用且无需医师重构或混合。
[0009]一方面，本公开提供了液体组合物，其包含肉毒杆菌神经毒素和1
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5种缓冲剂、至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂。
[0010]另一方面，本公开提供了治疗人类受试者的中度至重度眉间纹和/或外眦纹的方法，包括向受试者施用治疗有效量的包含肉毒杆菌神经毒素的液体组合物，从而减少中度至重度眉间纹和/或外眦纹的出现，其中所述液体组合物还包含1至5种缓冲剂、至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂。
[0011]在一些实施方案中，液体组合物包含至少2种缓冲剂、至少3种缓冲剂或至少4种缓冲剂。
[0012]在一些实施方案中，液体组合物包含第一缓冲剂，并且在一些实施方案中，第一缓冲剂以约100至约300mM的浓度或以约0.1
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10mg/mL的浓度存在。
[0013]在一些实施方案中，液体组合物包含第二缓冲剂，并且在一些实施方案中，第二缓冲剂以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在。
[0014]在一些实施方案中，液体组合物包含第三缓冲剂，并且在一些实施方案中，第三缓冲剂以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在。
[0015]在一些实施方案中，液体组合物包含第四缓冲剂，并且在一些实施方案中，第四缓冲剂以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在。
[0016]在一些实施方案中，液体组合物包含第五缓冲剂，并且在一些实施方案中，第五缓冲剂以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在。
[0017]在一些实施方案中，缓冲剂选自氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠脱水物和磷酸二氢钠脱水物。
[0018]在一些实施方案中，至少一种稳定剂是氨基酸。例如，氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。此外，氨基酸可以是D亚型或L亚型。在一些实施方案中，氨基酸以约0.1至约3.0mg/mL的浓度存在。
[0019]在一些实施方案中，至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂(例如，聚山梨酯20或聚山梨酯80)，并且在一些实施方案中，非离子表面活性剂以约0.01％(v/v)至约5.0％(v/v)的浓度或以约0.1至约3.0mg/mL的浓度存在。
[0020]在一些实施方案中，肉毒杆菌神经毒素选自A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌神经毒素，例如，肉毒杆菌神经毒素可以是A型肉毒杆菌神经毒素(即，BoNT
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A)。在一些实施方案中，肉毒杆菌神经毒素具有约150kDa的分子量。
[0021]在一些实施方案中，液体组合物的pH值介于6.6至6.9之间。在一些实施方案中，液体组合物的摩尔渗透压浓度(osmolality)为270mosm/kg至310mosm/kg之间。
[0022]在一些实施方案中，液体组合物包含10至200单位肉毒杆菌神经毒素/mL，例如，在一些实施方案中，液体组合物可以包含100单位肉毒杆菌神经毒素/mL。
[0023]在所公开方法的一些实施方案中，向受试者施用1至100单位之间的肉毒杆菌毒素。在所公开方法的一些实施方案中，向受试者施用10至75单位之间的肉毒杆菌毒素。在所公开方法的一些实施方案中，向受试者施用25至75单位之间的肉毒杆菌毒素。在所公开方法的一些实施方案中，向受试者施用10、25、30、45、50、60、75或90单位的肉毒杆菌毒素。
[0024]在所公开方法的一些实施方案中，通过注射，例如通过皮下、透皮、皮内或肌内注射来施用液体组合物。在所公开方法的一些实施方案中，在受试者的眉间区域进行多次注射。在所公开的方法的一些实施方案中，眉间区域中的相邻注射相隔约0.5至约10cm，而在一些实施方案中，相邻注射相隔约1.5至约3cm。在所公开方法的一些实施方案中，在面部各侧上的降眉间肌(procerus muscle)和皱眉肌(corrugator supercillii muscle)中进行注射，在一些实施方案中，在面部各侧上，首先在降眉间肌中，然后在皱眉肌中，从中间向外移动，进行注射。在所公开方法的一些实施方案中，所有注射都在上眶缘上方约1cm处并且在瞳孔中线(mid
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pupillary lines)内部。在所公开方法的一些实施方案中，所有注射都在眉毛中央或眉弓骨(the bony supraorbital ridge)上方至少1cm处。在一些实施方案中，在受试者的外眦下方、眼轮匝肌(orbicularis oculi)的外部和/或距眶缘(orbital rim)1
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2cm处进行多次注射。在一些实施方案中，在受试者的眉间区域和外眦下方、眼轮匝肌的外部和/或距眶缘1
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2cm处进行多次注射。
[0025]在所公开的方法的一些实施方案中，还包括在注射时对上眶缘施加压力以最小化肉毒杆菌神经毒素的区域效应的风险。
[0026]在所公开方法的一些实施方案中，所述方法以约1个月至约6个月的间隔重复以抑制所述复发，例如，所述方法可以以约3个月至约6个月的间隔重复以抑制所述复发，或所述方法可以以约4个月的间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗人类受试者的中度至重度眉间纹(GL)和/或外眦纹(LCL)的方法，包括向受试者施用治疗有效量的包含肉毒杆菌神经毒素的液体组合物，从而减少中度至重度GL和/或LCL的外观，其中所述液体组合物还包含1至5种缓冲剂、至少一种稳定剂和至少一种表面活性剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述液体组合物包含至少4种缓冲剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述液体组合物包含以约100至约300mM的浓度或以约0.1
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10mg/mL的浓度存在的第一缓冲剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述液体组合物包含以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在的第二缓冲剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述液体组合物包含以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在的第三缓冲剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述液体组合物包含以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在的第四缓冲剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述液体组合物包含以约1至约25mM的浓度或以约0.1
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1.0mg/mL的浓度存在的第五缓冲剂。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述缓冲剂选自氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠脱水物和磷酸二氢钠脱水物。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中所述至少一种稳定剂是氨基酸。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述氨基酸为D亚型或L亚型。12.根据权利要求9
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11中任一项所述的方法，其中所述氨基酸以约0.1至约3.0mg/mL的浓度存在。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述至少一种表面活性剂是非离子表面活性剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述非离子表面活性剂以约0.01％(v/v)至约5.0％(v/v)的浓度或以约0.1至约3.0mg/mL的浓度存在。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法，其中所述肉毒杆菌神经毒素选自A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌神经毒素。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肉毒杆菌神经毒素是A型肉毒杆菌神经毒素。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中所述液体组合物的pH值在6.6至6.9之间。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法，其中所述肉毒杆菌神经毒素的分子量为约150kDa。19.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：益普生生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：