肠胃外溶血磷脂酰胆碱制剂诸如LPC-DHA、LPC-EPA及其在治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及磷脂的药物制剂，并且特别是血管内诸如静脉内施用的药物制剂。特别地，本发明专利技术提供了用于血管内施用的药物组合物，其包含用于预防或治疗的携带ω

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肠胃外溶血磷脂酰胆碱制剂诸如LPC
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DHA、LPC
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EPA及其在治疗中的用途


[0001]本专利技术涉及磷脂的药物制剂，并且特别是血管内诸如静脉内施用的药物制剂。特别地，本专利技术提供了用于血管内施用的药物组合物，其包含用于预防或治疗的携带ω
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3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生的化合物。

技术介绍

[0002]二十二碳六烯酸(DHA)(一种必需的ω3脂肪酸)独特地集中在大脑、神经组织和视网膜中，并且对正常的神经发育和功能至关重要。DHA缺乏与几种神经病学病症(包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症和抑郁症)相关联。
[0003]与肝脏不同，大脑不能高效地将膳食α亚麻酸(18:3,n
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3)转化为DHA，并且几乎完全依赖于从血浆中摄取预先形成的DHA。然而，虽然外周组织在相同条件下富含DHA，但膳食补充目前可用的DHA制剂，诸如鱼油、藻类DHA、富含DHA的卵磷脂和沙丁鱼并不会显著升高成年哺乳动物的大脑DHA水平。
[0004]对此的一种可能解释是，上述补充剂中的DHA被胰酶水解为游离DHA，并在乳糜微粒中以三酰甘油(TAG)被吸收，而大脑则以溶血磷脂酰胆碱(LPC)的形式吸收DHA。血脑屏障处专门转运LPC
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DHA但不转运游离DHA的转运蛋白(Mfsd2a)的最新展示(Nature.2014年5月22日；509(7501):503
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6.)进一步支持了这一机制。因此假设有必要升高血浆中LPC<br/>‑
DHA的水平以有效富集脑DHA。
[0005]为了升高血浆中LPC
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DHA的水平，最近有人提出，在磷脂酰胆碱(PC)的sn
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1位置或以LPC的形式提供的膳食DHA可以逃避胰腺PLA2的水解，并且可作为PC
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DHA被吸收。此外，假设与TAG
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DHA相比，PC
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DHA在血浆或肝脏中被磷脂酶转化为LPC
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DHA后更可能被大脑吸收，TAG
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DHA需要在肝脏中进行广泛的代谢转化才能形成LPC
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DHA。
[0006]现有技术的后续研究证实了上述假设，即通过以LPC的形式提供DHA，相对于游离DHA，以磷脂形式吸收的DHA的量确实可以增加多达5倍。还发现与游离DHA的吸收相比，在LPC
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DHA的吸收过程中，DHA掺入肠源性HDL增加2倍。
[0007]在上述研究中，还测试了磷脂形式的DHA吸收的增加是否不仅升高了脑DHA水平，而且还改善了正常成年小鼠的认知和记忆。在每天用玉米油媒介物中的化合物灌胃30天后，比较膳食游离DHA和LPC
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DHA至大脑和其他组织中的掺入。结果表明，通过饲喂LPC
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DHA，大脑大部分区域的DHA含量增加了一倍以上，但通过喂食游离DHA则不然，然而游离DHA富集在其他组织。此外，用LPC
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DHA治疗的小鼠在Morris水迷宫测试中也显示出空间学习和记忆的显著增强。这些研究首次证明了通过饮食有针对性地富集大脑DHA，从而导致正常成年小鼠记忆的功能改善，并且问题是这种治疗策略是否也有潜能预防和治疗与低大脑DHA相关联或者可从升高水平的大脑DHA中获益的的其他神经病症。
[0008]创伤性脑损伤(TBI)是神经病学病症，其为45岁以下的人死亡和永久性残疾的主要原因，升高水平的大脑DHA水平可使所述人受益。这种损伤经常发生在军事人员和职业运
动员中，导致肢体功能丧失、语言障碍、记忆紊乱和情绪响应。其是多方面的疾病，具有兴奋毒性、氧化应激、炎症和长期不良神经学后遗症的长期继发性发病机制，诸如继发性癫痫、慢性头痛、创伤后应激障碍、神经认知缺陷以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer
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s disease)或帕金森症(Parkinsonism)的神经变性疾病。目前的TBI治疗侧重于颅内压的管理、低血压的预防和治疗以及足够的通气，但没有专门针对神经保护和恢复提供特定的药物治疗。
[0009]最近的动物研究表明，在TBI之前或之后膳食补充DHA改善了功能结果(Brain Injury.ASN Neuro 7,1
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15,2015)。机制研究表明，DHA影响病理分子信号传导级联的多个方面，包括减少的神经炎症和氧化应激、神经营养支持和细胞存活途径的激活。在受伤后第1天观察到血浆DHA水平升高，但在受伤后3天下降(J Neurosci.30,3220
–
3226,2010)。
[0010]综上所述，很明显存在许多不同的疾患，特别地神经学疾患和特别地TBI，它们可受益于大脑DHA水平升高。此外，先前已假设LPC
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DHA血浆水平的升高是高效富集脑DHA水平的先决条件。
[0011]因此，本领域需要升高血清中LPC
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DHA水平的方法。
[0012]在大多数动物组织中仅存在痕量LPC，因为已知较高的浓度会促进细胞膜的破坏。为了将血浆中的有效浓度降低至安全水平，LPC分子通常与血清中的白蛋白和脂蛋白结合。
[0013]因此，血浆中LPC
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DHA水平的任何升高都应优选保持在安全水平，以避免破坏细胞膜和其他潜在的副作用。
[0014]此外，先前有人提出，在磷脂酰胆碱(PC)的sn
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1位置中提供的或在膳食中以LPC的形式提供的膳食DHA，可以是升高血清中LPC
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DHA水平的有效方法。然而，在神经学病疾患诸如TBI的情况下，从摄入膳食DHA直至血清中LPC
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DHA水平升高的时间可能是最重要的。
[0015]因此，本领域迫切需要快速升高血浆中LPC
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DHA水平的方法。
[0016]另一个应该考虑的问题是需要持续向大脑中供应DHA。众所周知，施用的药物通常通过各种消除过程从循环中去除，并且此类消除LPC
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DHA的过程当然可以代表需要解决的潜在问题。
[0017]因此，本领域需要升高血清中LPC
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DHA水平的手段，这也确保血浆中的高水平长时间保持。
[0018]解决大部分或所有上述问题的方法可具有作为多种不同疾患的预防和/或治疗剂的潜力，所述疾患可受益于脑中升高的DHA水平。此类疾患的实例是神经病学疾患，诸如抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)或创伤性脑损伤。可受益于大脑中DHA水平升高的其他疾患的非限制性列表是创伤后应激障碍(PTSD)和焦虑症。
[0019]上面的讨论集中在大脑中DHA的水平。然而，本领域技术人员将会知道其他ω
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3脂肪酸，所述其他ω
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3脂肪本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于血管内施用的药物组合物，其包含一种或多种活性组分和一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述一种或多种活性组分选自由以下组合组成的组：根据式1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐及其任意组合其中，R1为OH或O
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CO
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(CH2)
n
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CH3；R2为OH或O
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CO
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(CH2)
n
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CH3；并且n为0、1或2。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：一种或多种适于使所述一种或多种活性组分增溶的组分；一种或多种具有乳化性质的组分；和一种或多种用于根据生理条件调节张力的组分。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1为OH且R2为OH。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，附加条件是：如果所述药物组合物包含i)根据式1的化合物，其中R2为OH，或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物，其中R1为OH，或其药学上可接受的盐；则所述药物组合物还包含权利要求1中提及的另外的活性组分中的至少一种。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种活性组分为：
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根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；和/或根据式3的化合物或其药学上可接受的盐；和
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根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；和/或根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中
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R1和R2为OH；并且
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lysoPC
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DHA:lysoPC
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EPA的摩尔比在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC
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EPA:lysoPC
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DHA的摩尔比在1:1至5:1的范围内；条件是i)lysoPC
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EPA的摩尔数是1
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lysoPC
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EPA的摩尔数+2
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lysoPC
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EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC
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DHA的摩尔数是1
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lysoPC
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DHA的摩尔数+2
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lysoPC
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DHA的摩尔数。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中血管内施用是静脉内施用。8.根据权利要求1所述的药物组合物，其用作药物，其中所述药物将通过血管内施用进行施用。9.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗，其中所述药物组合物将通过血管内施用进行施用。10.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过血管内施用进行施用。11.根据权利要求10所述使用的药物组合物，其中可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤性脑损伤。12.根据权利要求10所述使用的药物组合物，其中所述可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患选自由以下组成的组：抑郁症、精神分裂症、阿尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛特，
申请(专利权)人：阿克海洋生物南极股份公司，
类型：发明
国别省市：