超高水溶性盐酸金霉素的制备方法技术

本发明专利技术公开了超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，具体包括如下步骤：1)发酵液酸化；2)复盐；3)粗晶；4)抽提；5)重结晶；6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，以纯化水作为分散介质，水料比为1：(1

【技术实现步骤摘要】
超高水溶性盐酸金霉素的制备方法


[0001]本专利技术属于兽用药物
，具体涉及超高水溶性盐酸金霉素的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸金霉素，别名盐酸氯四环素，其抗菌谱同四环素，对耐青霉素，金黄色葡萄球菌的疗效比四环素稍强。现主要用于治疗结膜炎，沙眼等。盐酸金霉素常温下在水中的溶解度为0.4g/100ml左右，该溶解度属于兽药典定义的“微溶”范围，极大限制了盐酸金霉素在养殖中的应用和相关剂型的开发。
[0003]目前市售的盐酸金霉素可溶性粉，由于辅料的引湿性、与金霉素的相容性等影响，导致金霉素不稳定，杂质含量升高，易变色，对制剂的稳定性以及后期的治疗效果有很大的影响。目前已有对盐酸金霉素可溶性的研究，例如中国专利申请CN104622811A中采用盐酸金霉素为原料，通过加入十二烷基硫酸钠盐和乙二胺四乙酸二钠盐，提高了金霉素主药的吸收率和生物利用度，但是该产品的长期稳定性仍然较差。
[0004]综上所述，现有提高盐酸金霉素溶解性能有很多种方式，常见的是利用辅料改善溶液环境促进盐酸金霉素溶解，或者改变盐酸金霉素晶型结构增加溶解等，这些方式都在一定程度上提高了盐酸金霉素的溶解性能，但是，溶解性能的提高并不显著或者成本太高。
[0005]如何在在不改变盐酸金霉素原有分子结构与晶型结构的基础上，制备具有超高水溶性的盐酸金霉素，具有很好的市场前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对现有技术中提高盐酸金霉素溶解性能，一般是利用辅料改善溶液环境促进盐酸金霉素溶解，或者改变盐酸金霉素晶型结构增加溶解等现状的不足，提供了超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，制备出了具有超高水溶性的盐酸金霉素。
[0007]本专利技术所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，包括如下步骤：
[0008]1)发酵液酸化：
[0009]将金霉素发酵液降温至0
‑
5℃，加入相当于金霉素发酵液体积0.5
‑
1.2倍的纯净水；
[0010]再按每100mL金霉素发酵液加入1.5
‑
2.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至l.2
‑
1.4；
[0011]再按每100mL金霉素发酵液加入0.1
‑
0.2g的比例加入黄血盐钠，搅拌20
‑
30min；
[0012]再按每100mL金霉素发酵液加入0.1
‑
0.3g的比例加入硫酸锌，搅拌20
‑
30min；
[0013]所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为l.3
‑
1.8的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
[0014]2)复盐：
[0015]在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.10
‑
0.35g的比例加入氯化镁，搅拌10
‑
20min；
[0016]再按每100mL复滤液加入0.05
‑
0.15g的比例加入碳酸钙，搅拌10
‑
20min，用氨水调pH至7.6
‑
7.9，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在0
‑
5℃条件下完成；
[0017]所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
[0018]3)粗晶：
[0019]根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入2.8
‑
3.2L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
[0020]再按每亿单位加入1.3
‑
1.6L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至44
‑
48℃保温45
‑
60min，析出盐酸金霉素粗晶；
[0021]所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44
‑
48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
[0022]4)抽提：
[0023]根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入9.5
‑
10.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5
‑
7.0，搅拌使粗晶完全溶解；
[0024]所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
[0025]5)重结晶：
[0026]在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8
‑
14％的盐酸，升温至42
‑
48℃保温40
‑
60min，析出盐酸金霉素结晶；
[0027]所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
[0028]6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为200
‑
300MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:(1.0
‑
1.5)，次数为12
‑
18次；
[0029]7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在175
‑
180℃，得到超高水溶性盐酸金霉素，其表观溶解度≥0.9g/100ml，当浓度>0.9g/100ml时，呈乳化状态且长期放置不分层不沉淀。
[0030]本专利技术中：
[0031]步骤1)所述的发酵液酸化，是将金霉素发酵液降温至2℃，加入相当于金霉素发酵液体积1.0倍的纯净水；再按每100mL金霉素发酵液加入2.0g的比例加入草酸，用盐酸调pH至1.3；再按每100mL金霉素发酵液加入0.15g的比例加入黄血盐钠，搅拌25min；再按每100mL金霉素发酵液加入0.2g的比例加入硫酸锌，搅拌25min；所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液。
[0032]步骤2)所述的复盐，是在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.25g的比例加入氯化镁，搅拌15min；再按每100mL复滤液加入0.10g的比例加入碳酸钙，搅拌15min，用氨水调pH至7.7，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在2℃条件下完成；所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐。
[0033]步骤2)所述的加入氯化镁、加入碳酸钙，氯化镁和碳酸钙的具体加入量按复滤液的效价进行计算。
[0034]步骤3)所述的粗晶，是根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入
3.0L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1)发酵液酸化：将金霉素发酵液降温至0
‑
5℃，加入相当于金霉素发酵液体积0.5
‑
1.2倍的纯净水；再按每100mL金霉素发酵液加入1.5
‑
2.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至l.2
‑
1.4；再按每100mL金霉素发酵液加入0.1
‑
0.2g的比例加入黄血盐钠，搅拌20
‑
30min；再按每100mL金霉素发酵液加入0.1
‑
0.3g的比例加入硫酸锌，搅拌20
‑
30min；所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为l.3
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1.8的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；2)复盐：在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.10
‑
0.35g的比例加入氯化镁，搅拌10
‑
20min；再按每100mL复滤液加入0.05
‑
0.15g的比例加入碳酸钙，搅拌10
‑
20min，用氨水调pH至7.6
‑
7.9，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在0
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5℃条件下完成；所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；3)粗晶：根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入2.8
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3.2L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；再按每亿单位加入1.3
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1.6L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至44
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48℃保温45
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60min，析出盐酸金霉素粗晶；所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44
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48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；4)抽提：根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入9.5
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10.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5
‑
7.0，搅拌使粗晶完全溶解；所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；5)重结晶：在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8
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14％的盐酸，升温至42
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48℃保温40
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60min，析出盐酸金霉素结晶；所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为200
‑
300MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:(1.0
‑
1.5)，次数为12
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18次；7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控...

【专利技术属性】
技术研发人员：张君启，宁富豪，黄小毛，陈浩然，吴新芝，杨占英，李书至，朱正江，
申请(专利权)人：浦城正大生化有限公司，
类型：发明
国别省市：