本发明专利技术涉及包含新型二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的表达抑制剂或活性抑制剂作为有效成分的用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物。并且，本发明专利技术涉及包含检测上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的基因表达水平的制剂或者检测蛋白质水平的制剂的用于诊断二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的组合物。本发明专利技术的组合物具有抑制通过血管紧张素II的新型二磷酸腺苷核糖环化酶的表达或者活性增加引起的肾脏细胞内钙增加的效果，因此，能够有效用作二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病，尤其是肾脏疾病的治疗剂。疾病的治疗剂。疾病的治疗剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型二磷酸腺苷核糖环化酶及其抑制剂
[0001]本专利技术涉及将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+
)转化为环化二磷酸腺苷核糖的新型二磷酸腺苷核糖环化酶及其抑制剂。
技术介绍
[0002]二磷酸腺苷核糖环化酶(ADPRC)为从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
+
)合成环化二磷酸腺苷核糖(cyclic ADP
‑
ribose；cADPR)，从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP
+
)合成烟酸胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinic acid adenine dinucletide phosphate；NAADP)的酶，广泛存在于从植物到哺乳动物的生物中。已知上述二磷酸腺苷核糖环化酶通过从细胞内钙库向细胞质游离来调节细胞的多种功能[Berridge MJ,Bootman MD,Roderick HL.Nat Rev Mol Cell Biol.4,517
‑
529,2003；Lee HC,Mol.Med.12317
‑
323,2006]。
[0003]在稳定状态下，细胞内的钙浓度保持在10
‑7M以下的基础值。然而，当细胞处于激活状态时，细胞内的钙浓度增加至基础值的10倍左右，在病理状态下，钙浓度持续保持高浓度会使细胞的很多功能受到影响，其结果为细胞正常功能的消失。
[0004]在高血压或者并发高血压的糖尿病、肥胖、痴呆、局部缺血、并发细胞增殖的疾病中，细胞内的钙代谢调节异常，细胞内的钙浓度比正常高[Resnick LM.Am.J.Hypertens.6:123S
‑
134，1993]。
[0005]作为一例，观察高血压之类慢性疾病的患者，发现因多种遗传、环境或者某种疾病的继发性病因使血管平滑肌细胞内的钙浓度持续表现出高于正常值的数值，其结果增加了诱发血管平滑肌收缩的外周血管的阻力，因此使血压持续保持在比正常血压上升的状态，从而引发高血压。
[0006]已知由此上升的血压继发性地引起血管平滑肌细胞和纤维组织的增殖和肥大，其结果，进一步增加外周血管的阻力和血压，抑制心血管系统、脑及肾脏等器官功能，甚至因心肌梗塞、心绞痛、中风及慢性心衰等引起死亡[Cowley AW Jr.Physiol Rev.72:231
‑
300,1992]。
[0007]已知在从胰腺分泌胰岛素的过程中，通过二磷酸腺苷核糖环化酶的一种的CD38活性，即，通过环化二磷酸腺苷核糖的钙增加起到重要作用。并且，已知糖尿病的发病增加血管紧张素的生成，该肽类激素不仅诱发肾脏疾病、高血压及心脏病，还激活二磷酸腺苷核糖环化酶。
[0008]因此，二磷酸腺苷核糖环化酶存在于免疫细胞、心肌细胞、胰岛β细胞、伸肌细胞及神经细胞等，并与多种激素的受体相关，增加细胞内钙浓度及调节多种生理活动，若上述二磷酸腺苷核糖环化酶的表达或者活性调节异常，则会引起生理活动(免疫、肾脏功能、胰岛素分泌、心血管功能)调节的异常。
[0009]上述二磷酸腺苷核糖环化酶可以被多种激素激活，该酶从作为底物的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生成作为产物的环化二磷酸腺苷核糖，上述环化二磷酸腺苷核糖在几乎所有器官中增加细胞内的钙。并且，已知由二磷酸腺苷核糖环化酶的活性引起的钙的异常增加是
胰岛素分泌(insulin secretion)[Kim BJ,Park KH,Yim CY,Takasawa S,Okamoto H,Im MJ,Kim UH.Diabetes.57:868
‑
878,2008]、细胞肥大(hypertrophy)[Gul R,Park JH,Kim SY,Jang KY,Chea JK,Ko JK,Kim UH.Cardiovasc Res.81:582
‑
591,2009]、细胞增殖(proliferation)[Kim SY,Gul R,Rah SY,Kim SH,Park SK,Im MJ,Kwon HJ,Kim UH.Am J Physiol Renal Physiol.294:F989
‑
F989,2008]等多种活体病理的因素。
[0010]至今，研究得最彻底的二磷酸腺苷核糖环化酶是作为T
‑
细胞表面抗原的CD38，该分子不仅在免疫细胞表达，还多种器官中广泛地表达。
[0011]但是，已查明在心脏、肾脏、脑中表达的是与CD38不同的二磷酸腺苷核糖环化酶[Partida
‑
Sanchez S,Cockayne DA,Monard S,Jacobson EL,Oppenheimer N,Garvy B,Kusser K,Goodrich S,Howard M,Harmsen A,Randall TD,Lund FE.Nat Med 7:1209
‑
16,2001]。
[0012]因此，调节组织特异性二磷酸腺苷核糖环化酶的表达将有助于治疗由细胞内钙增加诱发的疾病。并且，二磷酸腺苷核糖环化酶的活性机制尚未完全明确。
[0013]上述
技术介绍
中的说明仅用于增进对本专利技术的背景的理解，不能将其认可为相当于本专利技术所属
的普通技术人员已知的现有技术。
技术实现思路
[0014]技术问题
[0015]本专利技术人发现了不同于现有已知的哺乳动物中的二磷酸腺苷核糖环化酶(CD38、CD157)的新种类的二磷酸腺苷核糖环化酶并确认其活性，从而完成本专利技术。
[0016]因此，本专利技术的目的在于，提供新型二磷酸腺苷核糖环化酶(ADP
‑
ribosyl cyclase；ADPRC))或其自然发生的(naturally occurred)变体。
[0017]本专利技术的再一目的在于，提供编码上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的核酸分子。
[0018]本专利技术的还有一目的在于，提供包含上述核酸分子的载体。
[0019]本专利技术的另一目的在于，提供包含上述载体的宿主细胞。
[0020]本专利技术的又一目的在于，提供将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转化为环化二磷酸腺苷核糖的催化剂组合物，包含：上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体、编码其的核酸分子或包含上述核酸分子的载体。
[0021]本专利技术的又一目的在于，提供用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，包含上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的表达抑制剂或活性抑制剂作为有效成分。
[0022]本专利技术的又一目的在于，提供用于预防或改善二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的食品组合物，包含上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的表达抑制剂或活性抑制剂作为有效成分。
[0023]本专利技术的又一目的在于，提供缺失上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的异型基因的动物模型。
[0024]本专利技术的又一目的在于，提供有关二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病诊断的信息本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体，其特征在于，包含序列表中序列1的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶的自然发生的变体为选自由种间变体、种内同源物、异构体、等位基因变体、构象变体、剪接变体及点突变变体组成的组中的自然发生的变体。3.根据权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶的自然发生的变体在选自由哺乳动物、鸟类、爬虫类、两栖动物及鱼类组成的组中的生物中发生。4.根据权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶的自然发生的变体包含选自由序列表中序列2至序列21组成的组中的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其变体将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转化为环化二磷酸腺苷核糖。6.一种核酸分子，其特征在于，编码权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体。7.一种载体，其特征在于，包含权利要求6所述的核酸分子。8.一种宿主细胞，其特征在于，包含权利要求7所述的载体。9.一种将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转化为环化二磷酸腺苷核糖的催化剂组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体、权利要求6所述的核酸分子或权利要求7所述的载体。10.一种用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于，包含二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的表达抑制剂或活性抑制剂作为有效成分，上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体包含序列表中序列1的氨基酸序列。11.根据权利要求10所述的用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的表达抑制剂选自由反义寡核苷酸、小干扰RNA、短发夹RNA、微小RNA、核酶、脱氧核酶及肽核酸组成的组中。12.根据权利要求11所述的用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于，上述小干扰RNA包含序列表中序列22的核苷酸序列。13.根据权利要求10所述的用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于，上述二磷酸腺苷核糖环化酶或其自然发生的变体的活性抑制剂选自由化合物、肽、肽类似物、适配体及抗体组成的组中。14.根据权利要求13所述的用于预防或治疗二磷酸腺苷核糖环化酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于，上述化合物选自由4,4
’‑
二羟基偶氮苯、2
‑
(1,3
‑
苯并恶唑
‑2‑
基氨基)
‑1‑
甲基喹唑啉
‑
4(1H)
‑
酮及二咖啡酰奎宁酸组...
【专利技术属性】
技术研发人员：金禹现，南太植，
申请(专利权)人：株式会社DNT，
类型：发明
国别省市：
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