一种曲美他嗪的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种曲美他嗪的制备方法，以2,3,4

【技术实现步骤摘要】
一种曲美他嗪的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗心绞痛心血管药物曲美他嗪的合成方法。

技术介绍

[0002]曲美他嗪(Trimetazidine,TMZ)，分子式为C
14
H
22
N2O3，化学名称为1
‑
(2,3,4
‑
三甲氧基苯甲基)哌嗪，为哌嗪类衍生物。最早由施维雅(Servier)研发，本药属于抗心绞痛心血管药物，临床适用于冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗塞等。
[0003][0004]现有技术中，已经公开报道制备曲美他嗪的方法有很多，主要分为以下2类：
[0005]1.以2,3,4
‑
三甲氧基氯苄为起始原料
[0006]方法1.1：
[0007]2003年，王文浩等人报道了以1,2,3
‑
三甲氧基苯为原料，经氯甲基化生成2,3,4
‑
三甲氧基氯苄，再与水合哌嗪缩合制得曲美他嗪。在制备过程中使用到了含有毒性的苯，限制了工业化生产，而且该方法收率较低。
[0008][0009]方法1.2：
[0010]在中国专利CN201811650286.2中，以2,3,4
‑
三甲氧基苯氯苄和1
‑
Boc
‑
哌嗪在碱性条件下，加热至40℃反应4h，制备曲美他嗪。反应条件温和，且收率较高，处理简单，不需要精制，但原料价格昂贵不易获得。
[0011][0012]方法1.3：
[0013]在法国专利FR2493316中，以2,3,4
‑
三甲氧基氯苄和2
‑
哌嗪酮反应生成4
‑
(2,3,4
‑
三甲氧基苄基)
‑2‑
哌嗪酮。然后用LiAlH4还原得曲美他嗪，但收率较低，但原料价格昂贵不易获得，2
‑
哌嗪酮不易获得，并且需要使用危险性较大的LiAlH4。
[0014][0015]2.以2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛为起始原料
[0016]方法2.1：
[0017]2012年，郭江等人报道了以六水哌嗪为起始原料，经酰化、还原胺化反应、水解反
应制得曲美他嗪。制备方法具有合成路线短、操作简便、条件温和、成本较低等特点，但是该方法收率不高。
[0018][0019]方法2.2：
[0020]在日本专利JP48032889中，用2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛和六水哌嗪为原料，一步合成了曲美他嗪，反应温度为80
‑
90℃，反应时间为10
‑
18小时，只有38％的收率。
[0021][0022]方法2.3：
[0023]2017年，王文浩等人报道了以2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，Pd/C催化下还原合成曲美他嗪。以水杨酸络合钯(氯亚钯酸钠+水杨酸钠)为活性组分来源，制备出具有较高Pd分散度的Pd/C催化剂，该催化剂在曲美他嗪合成中表现出良好的催化性能。该方法缺点是需要使用大量的无水哌嗪，操作复杂，该途径产品收率较高，并且便于大规模生产，因此具有广泛的应用前景。
[0024][0025]方法2.4：
[0026]在美国专利US5142053中，通过2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，LiAlH4或者NaBH4的还原胺化反应制备，收率较高，但是用到危险性较高的LiAlH4或者NaBH4，不利于大规模的生产。
[0027][0028]方法2.5：
[0029]在中国专利CN201810767014.4中，以2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪为原料，使用林德拉催化剂(Pd
‑
CaCO3‑
PbO)，合成曲美他嗪，收率较高，危险性低，反应温和，但是使用了特殊的催化剂，相对提高了生产成本。
[0030][0031]方法2.6：
[0032]在中国专利CN201210379589.1中，以2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛与哌嗪为原料加入甲醇溶剂和甲酸反应，然后蒸除溶剂，将反应液pH调至11～13，获得曲美他嗪。该方法产率高，同时避免了使用贵重金属钯催化剂，从而降低了合成成本，安全性高，但是该方法制备过程中使用大量的甲酸和哌嗪，提高了生产成本。
[0033][0034]方法2.7：
[0035]在中国专利CN201610823844.5中，以2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛和哌嗪盐为原料，镍催化剂，进行催化氢化反应，合成曲美他嗪。本方法减少了哌嗪的使用量，不需要多次重结晶，具有反应条件更加温和安全，操作简便的优点，但是制备过程中使用危险性较大的金属镍催化剂。
[0036]
技术实现思路

[0037]本专利技术旨在提供一种抗心绞痛药物曲美他嗪合成的新方法，其工艺路线如下：
[0038][0039]具体步骤包括：
[0040]步骤(1)还原胺化，在容器中，依次加入2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛(式Ⅲ)、无水哌嗪(式Ⅳ)和催化剂，然后加入有机溶剂，搅拌中滴加甲酸，加毕，将温度升高至50～90℃，回流反应1～12h，反应结束后，旋蒸除去有机溶剂，得黄色液体，无需纯化，直接进行下一步。
[0041]步骤(2)水解，往上一步反应物中加入氢氧化钠溶液，升高温度至80～120℃回流反应1h，反应结束后，冷却至30～50℃，使用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，得粗品。向粗品中加入水，用3
‑
10％稀盐酸将pH调至4～5，用二氯甲烷萃取，取水相，使用10
‑
40％氢氧化钠溶液将pH调至11，用有机溶剂萃取次，合并有机相，浓缩至干，即得曲美他嗪(式Ⅰ)，可进一步合成盐酸曲美他嗪(式Ⅱ)。
[0042]步骤(1)中所用催化剂为吡啶酰胺与过滤金属铱的配合物，其结构通式如式1所示，
[0043][0044]所述结构通式1中，R1为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
Ph中的任意一种；
[0045]R2为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
Ph、4
‑
OCH3C6H4、2,4
‑
(OCH3)2C6H4、4
‑
ClC6H4、2,4
‑
Cl2C6H4、2,4
‑
(CH3)2C6H4、4
‑
CF3C6H4中的任意一种；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种曲美他嗪的制备方法，该化合物的结构式如式Ⅰ，具体合成方法包括以下步骤：步骤(1)还原胺化，在容器中，依次加入2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛(式Ⅲ)、无水哌嗪(式Ⅳ)和催化剂，然后加入有机溶剂，搅拌中滴加甲酸，加毕，升温进行回流反应，反应结束后，旋蒸除去有机溶剂，得黄色液体，无需纯化，直接进行下一步；步骤(2)水解，往上一步反应物中加入氢氧化钠溶液，升温度进行回流反应，反应结束后，冷却，使用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，得粗品，向粗品中加入水，调pH至4～5，用二氯甲烷萃取，取水相，调pH至11，用有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，即得曲美他嗪(式Ⅰ)；具体反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯中的一种或混合溶剂。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述2,3,4
‑
三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪、催化剂、甲酸摩尔比为1：3～8：0.02～0.00001：5～12。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂为吡啶酰胺与过渡金属铱的配合物，其配合物的结构通式如式1所示，所述结构通式1中，R1为
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CF3、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘义稳，陈多鹏，毛业富，战祥，刘祈星，周海峰，
申请(专利权)人：五峰赤诚生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：