高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体和它们的制备方法技术

一种高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体和它们的制备方法；所述中间体为N

【技术实现步骤摘要】
高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体和它们的制备方法


[0001]本申请涉及但不限于药物合成领域，尤指一种高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体N
‑
[3
‑
(3
‑
氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶和它们的制备方法。

技术介绍

[0002]罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine Acetate,RXTA)，化学名为2
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乙酰氧基
‑
N
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[3
‑
[3
‑
(1
‑
哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺。在体内，RXTA通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine，RXT)。RXT能选择性阻断组胺H2受体，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎。RXTA于1986年首先获日本厚生省批准上市，分子式：C
19
H
28
N2O4，相对分子质量：348.40。盐酸罗沙替丁醋酸酯的结构式如下所示：
[0003][0004]目前，盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成路线主要有以下几种。
[0005]路线一、公开号为CN102993121的中国专利申请报道了一种高纯度罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成制备方法，该方法先制备关键中间体N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶，再与氯乙酰氯反应制备N
‑
[3
‑
(3
‑
氯乙酰氨基
‑
丙氧基)
‑
苄基]哌啶，随后与乙酸钾发生酯化，滴加氯化氢成盐制备得到盐酸罗沙替丁醋酸酯。
[0006][0007]该路线增加了合成步骤；另外，由于成品稳定性差，在制备罗沙替丁醋酸酯游离碱时，大量产品降解，杂质增多；中间体N
‑
[3
‑
(3
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氯乙酰氨基
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丙氧基)
‑
苄基]哌啶为α
‑
卤代烃，具有遗传毒性，成品中要求其残留在较低限度，不利于质量控制和用药安全性。
[0008]路线二、公开号为CN103058958中国专利申请报道了一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法，该方法以间羟基苯甲醛为起始原料，经与哌啶还原胺化，再与N
‑
(3
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溴丙基)邻
苯二甲酰亚胺缩合，水合肼脱保护，并经过精馏制备得到关键中间体N
‑
[3
‑
(3
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氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶，再进行后续反应制备得到盐酸罗沙替丁醋酸酯成品。
[0009][0010]该路线的原料N
‑
(3
‑
溴丙基)邻苯二甲酰亚胺价格昂贵，且需要使用具有遗传毒性的水合肼进行脱保护和精馏纯化，延长了反应路线，不利于工业化成本控制。
[0011]路线三、公开号为CN112321534的中国专利申请报道了一种高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法，该方法以间羟基苯甲醛为起始原料，经与哌啶还原胺化，与3
‑
氯丙胺盐酸盐缩合，制备得到关键中间体N
‑
[3
‑
(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶，再与乙酰氧基乙酰氯缩合，完成酰胺化缩合和成盐两步反应。
[0012][0013]该路线缩短了反应步骤，同时解决了因产品稳定性差而导致的后处理破坏问题，但盐酸罗沙替丁醋酸酯成品中最大单杂超过0.10％。

技术实现思路

[0014]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0015]本申请的专利技术人在盐酸罗沙替丁醋酸酯研究中发现，在制备盐酸罗沙替丁醋酸酯的中间体N
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‑
(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶(Ra
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II)的过程中必然会产生杂质I——N1‑
(3
‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基甲基)苯氧基)丙基)丙烷
‑
1,3
‑
二胺，杂质I是中间体N
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶(Ra
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II)中的主要杂质。杂质I存在多个反应位点，在之后的反应步骤中会产生一系列很难去除的衍生杂质，例如，杂质I会转化为衍生杂质II。
[0016][0017]为了满足盐酸罗沙替丁醋酸酯的质量研究要求，保证临床用药安全性，需要制备纯度较高的中间体N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶(Ra
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II)。
[0018]本申请提供了一种高纯度N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶(Ra
‑
II)的制备方法，包括：
[0019](1)将N
‑
[3
‑
(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品转化为N
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[3
‑
(3
‑
氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶草酸盐；
[0020](2)将步骤(1)得到的所述N
‑
[3
‑
(3
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氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶草酸盐溶于水中，脱色，过滤，将滤液的pH调节为碱性，用萃取溶剂萃取、将萃取溶剂层浓缩，得到高纯度N
‑
[3
‑
(3
‑
氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶。
[0021]在本申请的实施例中，步骤(1)可以包括：将所述N
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[3
‑
(3
‑
氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶粗品溶于质子有机溶剂中，加入草酸的所述质子有机溶剂溶液(即由草酸和所述质子有机溶剂形成的溶液)，析出固体，过滤，得到所述N
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[3
‑
(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶草酸盐。
[0022]在本申请的实施例中，所述质子有机溶剂可以为醇，任选地，可以选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的任意一种或多种。
[0023]在本申请的实施例中，所述N
‑
[3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度N
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶的制备方法，包括：(1)将N
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品转化为N
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶草酸盐；(2)将步骤(1)得到的所述N
‑
[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶草酸盐溶于水中，脱色，过滤，将滤液的pH调节为碱性，用萃取溶剂萃取、将萃取溶剂层浓缩，得到高纯度N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)包括：将所述N
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[3
‑
(3
‑
氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品溶于质子有机溶剂中，加入草酸的所述质子有机溶剂溶液，析出固体，过滤，得到所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶草酸盐。3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述质子有机溶剂为醇，任选地，选自甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的任意一种或多种；任选地，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品与所述质子有机溶剂的重量比为1:2至5。4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述草酸选自无水草酸和二水草酸中的任意一种或两种；任选地，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品与所述草酸的重量比为1:0.15至0.4；任选地，将所述N
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品转化为N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
‑
苄基]哌啶草酸盐的温度为40℃至70℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中采用活性炭进行脱色；任选地，所述脱色的温度为20℃至50℃；任选地，所述将滤液的pH调至碱性采用的试剂为碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的任意一种或多种；任选地，将所述滤液的pH调节为9至12，优选地调节为11至12；任选地，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的任意一种或多种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)中采用的N
‑
[3
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(3
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氨基丙氧基)
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苄基]哌啶粗品通过下述方法制备得到：将3
‑
(哌啶
‑1‑
甲基)苯酚加入甲苯和二甲基亚砜中，再加入3
‑
氯丙胺盐酸盐和氢氧化钠，搅拌进行反应；待反应结束后...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵成良，周福委，张耀春，黄帅，邹新渝，谢吉明，吴钰祥，张立莉，
申请(专利权)人：广安凯特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：