一种砜吡草唑亚稳态、稳定态晶型、制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种砜吡草唑亚稳态、稳定态晶型、制备方法及应用，步骤一，砜吡草唑在第一复配溶剂中搅拌加热，使固体溶解完全，降温冷却析晶，过滤干燥后为白色细针状晶体，即为亚稳态细针状晶型A；步骤二，亚稳态细针状晶型A与第二复配溶剂混合于压力釜中，惰性气体氛围下加压，保温保压，保持反应釜密封进行反应，降温冷却析晶，泄压后过滤干燥，为半透明柱状晶体B，即为稳定态柱状晶型B。经高温、高压、高过饱和度处理的晶型B为稳定态晶型，因而稳定性更好，吸湿性更低，便于储存，由晶型B制备的单剂型或复配剂型的可湿性粉剂、水分散粒剂等固体制剂稳定性佳、药效好，对砜吡草唑的工业生产和推广应用具有很强的实用价值。产和推广应用具有很强的实用价值。产和推广应用具有很强的实用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种砜吡草唑亚稳态、稳定态晶型、制备方法及应用


[0001]本专利技术属于农药
，涉及砜吡草唑，具体涉及一种砜吡草唑稳定态晶型、制备方法及应用。

技术介绍

[0002]砜吡草唑(WO2002/062770)是由日本组合化学株式会社开发，并与日本庵原化学公司联合实现产业化的芽前土壤处理剂，属超长链脂肪酸延长合成酶抑制剂类除草剂，化学名称为[3
‑
[(5
‑
二氟甲氧基
‑1‑
甲基
‑3‑
三氟甲基吡唑
‑4‑
基)
‑
甲基黄酰基]‑
4,5
‑
二氢
‑
5,5
‑
二甲基
‑
1,2
‑
恶唑]，结构如式1所示。其作用机制为通过抑制超长链脂肪酸延长合成酶VLCFAE，从而破坏杂草幼苗分生组织与胚芽鞘，具有活性高、用量少、杀草谱广、安全性好等优点。
[0003][0004]砜吡草唑于2011年在澳大利亚、2012年在美国及加拿大获得登记。国内由上海群力化工有限公司于2019年1月进行原药登记(PD20190017、PD20190059)。其在国内的合成专利(CN1257895C)保护期至2022年。国内有关的专利申请大部分涉及砜吡草唑与其它原药的组合物及应用，比如授权专利CN109588416A、CN109730080A、CN106070244A，分别采用敌草隆、甲酰胺基嘧磺隆、环吡氟草酮与砜吡草唑组合使用。专利CN111393427A及CN111574511A对砜吡草唑的合成工艺进行优化并申请保护。虽然砜吡草唑有上述诸多性能优势和市场优势，但对其晶型没有全面深入的拓展性研究。
[0005]对原药晶型进行转换并择优筛选，有助于获得性能优异且适合市场推广的理想晶型产品。化学物质在结晶时受各种因素影响，分子内或分子间键合方式一般会发生改变，使分子或原子在晶格空间排列方式发生变化，形成不同的晶型，特定方法适用于特定一种晶型的成核和生长。在材料结晶过程施加不同条件，比如溶液的冷却、挥发、加压、对材料加热导致的熔融、升华等，都是普遍采用的晶型转换方法。其中溶液结晶法因具有易产生多晶型物、温度条件温和、操作简便、易于市场推广等优势，是目前最普遍的晶型转换方法。晶型差异通常对原药的物化性质和药效有较大影响，同一材料的不同晶型在稳定性、溶解度、熔点、溶出速度等方面通常会有显著差异，稳定型晶体分子堆叠紧凑规则，热熵小，熔点高，具有较高的化学稳定性，这对原药的安全运输与储存具有重要意义，有利于产品的推广应用。相反，亚稳态晶型或无定形态的原药在常规条件下易于转化成其它多晶型，导致产品性状
发生不可预测和不可控的变化，甚至产生结块、附聚、吸潮变质等现象，非常不利于产品的推广应用。
[0006]参照公开的方法制备砜吡草唑，反应后多采用向反应体系中加水或不良溶剂的方法使砜吡草唑固体从体系中析出，由于体系含有杂质，且加水或不良溶剂的量和温度没有特定工艺，析出的白色固体纯度不够高，外观为粉末状，无特定晶型。另外这种细粉末的性状使其在过滤时易堵塞漏斗，导致过滤步骤耗时较多。另外其在干燥过程易聚集成块，干燥效果不均匀，影响干燥效率。储存时容易附着在器皿内壁并有吸潮现象。采用传统的溶剂重结晶法虽然对提升纯度有一定作用，但其步骤一般是分先后加入良溶剂和不良溶剂的溶解和析晶过程，需依赖物料溶解的现象不断调整溶剂量与加热温度，析晶工艺不固定，析出的晶型种类波动较大，且多为混合晶型，不利于产品的质量控制和剂型设计。因此，对砜吡草唑进行晶型变体转换，获得其稳定晶型，对提高产品纯度、优化生产工艺和储存稳定性、丰富制剂类型等方面，均具有重要意义。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于，提供一种砜吡草唑亚稳态、稳定态晶型、制备方法及应用，解决现有技术中的砜吡草唑难以获得稳定钛单一晶型的技术问题。
[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案予以实现：
[0009]一种砜吡草唑稳定态晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0010]步骤一，砜吡草唑在第一复配溶剂中搅拌加热，使固体溶解完全，降温冷却析晶，过滤干燥后为白色细针状晶体，即为亚稳态细针状晶型A；
[0011]步骤二，亚稳态细针状晶型A与第二复配溶剂混合于压力釜中，惰性气体氛围下加压，保温保压，保持反应釜密封进行反应，降温冷却析晶，泄压后过滤干燥，为半透明柱状晶体B，即为稳定态柱状晶型B；
[0012]所述的第一复配溶剂和第二复配溶剂均由溶剂I与溶剂II按1:5～5:1的体积比组合而成，其中：
[0013]所述的溶剂I选自酮类、酯类、卤代烷类和醚类中的一种或多种混合溶剂；
[0014]所述的溶剂II选自水、醇类、烷烃类和芳烃类中的一种或多种混合溶剂。
[0015]本专利技术还具有如下技术特征：
[0016]优选的，所述的溶剂I选自丁酮、乙酸正丁酯、三氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；所述的溶剂II选自甲醇或甲醇/水组合、正庚烷和甲苯中的一种或多种混合溶剂。
[0017]进一步优选的，所述的第一复配溶剂为丁酮与甲醇/水的混合溶剂，丁酮与甲醇/水的体积比为(2.8～3):(0.7:0.3)；所述的第二复配溶剂为乙酸正丁酯与正庚烷的混合溶剂，且乙酸正丁酯与正庚烷的体积比为(1.5～3):1。
[0018]更具体的，该方法包括以下步骤：
[0019]步骤一，砜吡草唑与复配溶剂按照质量体积比为10～200g/L混合，砜吡草唑在复配溶剂中搅拌加热，加热温度为30～110℃，加热10～30分钟使固体溶解完全，温度降至25～0℃冷却析晶，析晶时间1～48小时，过滤干燥后为白色细针状晶体，即为亚稳态细针状晶型A；
[0020]步骤二，亚稳态细针状晶型A与复配溶剂以质量体积比20～350g/L混合于压力釜中，惰性气体氛围下加压至0.5～3MPa，在压力釜中的加热温度为50℃～150℃，加热时间为0.5～2.5小时，保持反应釜密封，温度降至25～0℃冷却析晶，析晶时间1～72小时，泄压后过滤干燥，为半透明柱状晶体B，即为稳定态柱状晶型B。
[0021]本专利技术还保护一种砜吡草唑稳定态晶型，该砜吡草唑稳定态晶型采用如上所述的砜吡草唑稳定态晶型的制备方法制得，即稳定态柱状晶型B。
[0022]所述的砜吡草唑稳定态晶型的分子式为C
12
H
14
F5N3O4S，所述的砜吡草唑稳定态晶型具有下列键长和键角：
[0023][0024][0025]本专利技术还保护如上所述的砜吡草唑稳定态晶型用于除草剂中的应用。
[0026]本专利技术还保护一种砜吡草唑亚稳态晶型的制备方法，与如上所述的步骤一相同。即制得亚稳态细针状晶型A。
[0027]本专利技术还保护如上所述的砜吡草唑亚稳态晶型的制备方法制得的砜吡草唑亚稳态晶型用于除草剂中的应用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种砜吡草唑稳定态晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤一，砜吡草唑在第一复配溶剂中搅拌加热，使固体溶解完全，降温冷却析晶，过滤干燥后为白色细针状晶体，即为亚稳态细针状晶型A；步骤二，亚稳态细针状晶型A与第二复配溶剂混合于压力釜中，惰性气体氛围下加压，保温保压，保持反应釜密封进行反应，降温冷却析晶，泄压后过滤干燥，为半透明柱状晶体B，即为稳定态柱状晶型B；所述的第一复配溶剂和第二复配溶剂均由溶剂I与溶剂II按1:5～5:1的体积比组合而成，其中：所述的溶剂I选自酮类、酯类、卤代烷类和醚类中的一种或多种混合溶剂；所述的溶剂II选自水、醇类、烷烃类和芳烃类中的一种或多种混合溶剂。2.如权利要求1所述的砜吡草唑稳定态晶型的制备方法，其特征在于，所述的溶剂I选自丁酮、乙酸正丁酯、三氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种混合溶剂；所述的溶剂II选自甲醇或甲醇/水组合、正庚烷和甲苯中的一种或多种混合溶剂。3.如权利要求2所述的砜吡草唑稳定态晶型的制备方法，其特征在于，所述的第一复配溶剂为丁酮与甲醇/水的混合溶剂，丁酮与甲醇/水的体积比为(2.8～3):(0.7:0.3)；所述的第二复配溶剂为乙酸正丁酯与正庚烷的混合溶剂，且乙酸正丁酯与正庚烷的体积比为(1.5～3):1。4.如权利要求1所述的砜吡草唑稳定态晶型的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤一，砜吡草唑与第一复配溶剂按照质量体积比为10～200g/L混合，砜吡草唑在复配溶剂中搅拌加热，加热温度为30～110℃，加热10～30分钟使固体溶解完全，温度降至25～0℃冷却析晶，析晶时间1～48小时，过滤干燥后为白色细针状晶体，即为亚稳态细针状晶型A；步骤二，亚稳态细针状晶型A与第二复配溶剂以质量体积比20～350g/L混合于压力釜中，惰性气体氛...

【专利技术属性】
技术研发人员：田明汉，王志强，杨金慧，李远建，丛志远，蒋忠亮，张媛媛，张为鹏，
申请(专利权)人：芮城华农生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：