本发明专利技术公开了一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体及其制备方法与应用。本发明专利技术首先通过曼尼希反应对木质素磺酸钠进行胺基化改性，使其成为具有pH响应性的两亲性大分子；然后以环己烷和乙醇为油相，木质素与磁性Fe3O4水溶液为水相，通过反相乳液交联法进行复合；最后加入交联剂反应得到复合纳米载体。本发明专利技术木质素分子在反相悬浮液中可以均匀地交联于Fe3O4纳米上，且合成的载药纳米粒子单分散性好，粒径可低于200nm，形貌呈球形，载药率和释放率高，构建的药物递送系统将对癌症的精准控制与治疗提供颇有价值的数据及参考，为盐酸阿霉素靶向治疗的临床应用提供了理论基础。霉素靶向治疗的临床应用提供了理论基础。
【技术实现步骤摘要】
一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体及其制备方法与应用
[0001]本专利技术属于生物医药的药物载体领域，具体涉及一种木质素基pH响应型磁 性纳米药物载体及其制备方法与应用。
技术介绍
[0002]目前治疗癌症的主要手段有外科手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。但 是这些手段有着肿瘤切除不干净、无特异性识别作用和容易造成全身毒副作用 等缺点。因此设计一种可控性的药物载体得到了科研人员的广泛关注，可控性 的药物载体具有靶向性，可以精准运输药物，提高药物在体内的循环半衰期， 这不仅对防止癌细胞扩散具有重大意义，还大大提高治疗效果。
[0003]木质素是位于纤维素之后第二大产量的天然聚合物，也是以芳香族单元为 主要结构单元的可再生资源。木质素的基本结构单元中含有大量具有反应活性 的酚羟基，羟烷基化、铵化、硝化和磺甲基化，目前基于木质素已合成出一系 列复合材料如絮凝剂、吸附剂和水泥分散剂等，而将木质素应用于制备纳米药 物载体却罕见报道。
[0004]纳米颗粒(NP)是指在至少一维上具有小于100nm的粒径的材料，并且它 们通常包含数百至105个原子。随着尺寸的进一步减小，特别是直径小于或等于 20nm，磁性纳米颗粒会在响应外部磁场的同时失去顺磁性，并变为超顺磁性 (SPM)。SPM特性使磁性纳米颗粒易于被低梯度磁场回收和分离。去除外部 磁场后，SPM NP既不凝聚也不保留剩余磁性。超顺磁Fe3O4是唯一一种被批准 用于生物医学应用的尖晶石型铁氧体。其具有良好的生物相容性、潜在的对人 体无毒性以及靶向性高等特点。它在生物医学方面的应用中占有非常重要位置， 例如核磁共振成像(MRI)，磁引导药物输送和热疗治疗癌症等。
技术实现思路
[0005]针对现有药物载体主动靶向性低，载药率低，毒副作用强等问题，本专利技术 的首要目的在于提供一种木质素基pH响应型磁性纳米抗物载体的制备方法。本 专利技术首先通过曼尼希反应对木质素磺酸钠进行胺基化改性，使其成为具有pH响 应性的两亲性大分子，然后以环己烷和乙醇为油相，木质素与磁性Fe3O4水溶液 为水相通过反相乳液交联法进行复合，最后加入交联剂反应得到复合纳米载体， 即为木质素基pH响应型磁性纳米药物载体粉末。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供上述方法制得的一种木质素基pH响应型磁性 纳米药物载体。
[0007]该纳米载药粒子单分散性良好，具有超顺磁性、特异性识别能力、pH响应 性、高载药率等多个优点，能够有效避免纳米载药粒子在血液中团聚，实现高 精准的靶向识别作用，进而提升肿瘤治疗效果，同时提高了木质素的高值化利 用。
[0008]本专利技术的再一目的在于提供上述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载 体在抗癌药物制备中的应用。
[0009]本专利技术目的通过以下技术方案实现：
[0010]一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
[0011](1)将木质素溶于水中，加入碱溶液调节pH至10～11，加入脂肪胺，于 70～90℃下滴加甲醛溶液，继续保温反应1～3h，纯化，得到胺化木质素；
[0012](2)将纳米Fe3O4颗粒和胺化木质素分散于水中，加氨水调节pH为10， 得到水相；将环己烷和醇类溶剂混合，加入乳化剂，混合均匀，得到油相；
[0013](3)将水相加入到油相中，搅拌均匀得到油包水悬浮乳液，加入交联剂并 搅拌，再于50～70℃下反应1～3小时，得到木质素基pH响应型磁性纳米药物 载体。
[0014]优选地，步骤(1)所述木质素为碱木质素、酶解木质素、木质素磺酸盐和 木质素羧酸盐中的至少一种，更优选为木质素磺酸钠。
[0015]优选地，步骤(1)所述木质素溶于水中所得溶液中，木质素的质量浓度为 20～40％。
[0016]优选地，步骤(1)所述碱溶液为纯氨水、氢氧化钠溶液和碳酸氢钠溶液中 的至少一种，质量浓度为20～40％，更优选为质量浓度为30％氢氧化钠溶液。
[0017]优选地，步骤(1)所述脂肪胺为二甲胺、乙二胺、三乙基四胺和四乙基五 胺中的至少一种，更优选为乙二胺。
[0018]优选地，步骤(1)所述木质素和脂肪胺的质量比为5：1～3，所述脂肪胺 和甲醛的摩尔比为1:1～2。
[0019]优选地，步骤(1)所述甲醛溶液的质量浓度为10～37％。
[0020]优选地，步骤(1)所述甲醛溶液的滴加速度为0.6～1.4mL/min，更优选为 1mL/min。
[0021]优选地，步骤(1)所述纯化的方法为：将反应得到的胺化木质素产物混合 物进行透析处理，透析时间为1～3天，然后旋蒸、干燥和研磨后得到胺化木质 素粉末。
[0022]优选地，步骤(2)所述纳米Fe3O4颗粒的粒径为10～20nm。
[0023]优选地，步骤(2)所述纳米Fe3O4颗粒和胺化木质素的质量比为1：2～4， 所述胺化木质素和水的比例为2～4mg：1mL。
[0024]优选地，步骤(2)所述纳米Fe3O4颗粒和胺化木质素通过超声分散于水中， 先用超声波清洗仪超声分散10～30min，再用超声波细胞粉碎机超声分散10～ 30min。
[0025]优选地，步骤(2)所述环己烷和醇类溶剂的质量比为17：1～4，所述乳化 剂占环己烷质量的1～3％。
[0026]优选地，步骤(2)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等短链醇中的 至少一种。
[0027]优选地，步骤(2)所述乳化剂为司班20、司班60、司班80和吐温80中 的至少一种，更优选为司班80。
[0028]优选地，步骤(3)所述水相和油相的体积比为2：13～17。
[0029]优选地，步骤(3)所述水相加入到油相后的搅拌转速为1200～1700rpm/min。
[0030]优选地，步骤(3)所述交联剂为甲醛和戊二醛中的至少一种，更优选为戊 二醛。
[0031]优选地，步骤(3)所述交联剂以溶液的形式加入，所述溶液的质量浓度为 20～30％。
[0032]优选地，步骤(3)所述水相中胺化木质素与交联剂的质量比为1.3～2.1：1。
[0033]优选地，步骤(3)所述加入交联剂后搅拌2～5h。
[0034]上述方法制得的木质素基pH响应型磁性纳米药物载体。
[0035]上述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体在药物制备中的应用。
[0036]优选地，所述药物为抗癌药物，更优选为盐酸阿霉素。
[0037]优选地，所述应用为：在溶剂为介质下，将木质素基pH响应型磁性纳米药 物载体与药物混合负载，得到木质素基pH响应型磁性纳米药物粒子。
[0038]本专利技术的制备原理为：胺化改性木质素分子和纳米Fe3O4颗粒通过氢键、静 电作用、范德华力等作用力结合，并在高速搅拌下能够均匀稳定分散于乳液中。 加入交联剂戊二醛，醛基与胺化改性木质素分子的酚羟基邻位活泼氢发生酚醛 缩聚反应，从而使胺化改性木质素固定于纳米F本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将木质素溶于水中，加入碱溶液调节pH至10～11，加入脂肪胺，于70～90℃下滴加甲醛溶液，继续保温反应1～3h，纯化，得到胺化木质素；(2)将纳米Fe3O4颗粒和胺化木质素分散于水中，加氨水调节pH为10，得到水相；将环己烷和醇类溶剂混合，加入乳化剂，混合均匀，得到油相；(3)将水相加入到油相中，搅拌均匀得到油包水悬浮乳液，加入交联剂并搅拌，再于50～70℃下反应1～3小时，得到木质素基pH响应型磁性纳米药物载体。2.根据权利要求1所述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述纳米Fe3O4颗粒和胺化木质素的质量比为1：2～4，所述胺化木质素和水的比例为2～4mg：1mL；步骤(2)所述环己烷和醇类溶剂的质量比为17：1～4，所述乳化剂占环己烷质量的1～3％；步骤(3)所述水相和油相的体积比为2：13～17。3.根据权利要求1所述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述纳米Fe3O4颗粒的粒径为10～20nm；步骤(2)所述乳化剂为司班20、司班60、司班80和吐温80中的至少一种。4.根据权利要求1所述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述交联剂为甲醛和戊二醛中的至少一种；所述水相中胺化木质素与交联剂的质量比为1.3～2.1：1；所述交联剂以溶液的形式加入，所述溶液的质量浓度为20～30％。5.根据权利要求1所述一种木质素基pH响应型磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述木质素和脂肪...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑大锋，刘倩，邱学青，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：
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