使用扩增的干细胞产品改善患有恶性血液病的患者的治疗结果的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及使用扩增的造血干细胞产品联合化疗方案治疗恶性血液病的方法和组合物。合化疗方案治疗恶性血液病的方法和组合物。合化疗方案治疗恶性血液病的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用扩增的干细胞产品改善患有恶性血液病的患者的治疗结果的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月17日提交的美国临时申请号62/849,588和于2019年5月23日提交的美国临时申请号62/852,147的权益，其公开内容通过引用以其全文并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于改善患有急性髓性白血病(AML)或另一种恶性血液病的患者的治疗结果的方法和组合物。扩增的干细胞产品包含在无需匹配(即，不考虑)脐带血单元彼此之间的HLA类型或其与患者的HLA类型的情况下，组合的(例如，合并的)源自多个供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞。扩增的干细胞产品可以在化疗方案(例如不同强度的诱导方案、补救方案或巩固方案)后施用。

技术介绍

[0004]急性髓性白血病(AML)是成人急性白血病的主要原因，占所有成人白血病的大部分。尽管进行了广泛研究，但AML仍与长期生存率低有关。所有患者的5年总生存率(SEER)为约28.3％，20岁及以上患者为约24％。相比之下，对于年龄小于20岁的患者，5年总生存率为约67％。常规化疗可有效实现一些AML患者疾病初步缓解。然而，由于该疾病具有高异质性，约30％的AML患者对化疗没有反应。需要注意的是，化疗在大多数患者中未能完全清除疾病，并且超过70％的缓解患者在初始治疗后2年内出现复发性AML。
[0005]目前尚无针对复发性AML患者的标准治疗方案，这与预后不良有关。复发性AML可由被称为微小残留病(MRD)的现象引起，该现象由对化疗具有抗性的AML细胞群介导。MRD被认为由白血病干细胞(LSC)群介导，因为该细胞群具有耐受化疗和其他治疗的能力。因此，开发靶向AML和解决MRD以实现疾病无复发清除的治疗方法一直是活跃的研究领域。
[0006]异基因造血干细胞移植(allo
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HSCT)已被研究作为AML患者的治愈性治疗选择，并且与常规化疗相比，其无病生存率更高。这些移植物通常源自骨髓、外周血和/或脐带血，特别是在通过施用例如GM
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CSF在供体中动员干细胞之后的外周血移植物。移植物的细胞是血液和免疫细胞的异源混合物，包括干细胞、红细胞、白细胞(包括T细胞、NK细胞等)和血小板。造血干细胞包含极少量的造血干细胞移植物细胞，通常少于总细胞群的1％。供体来源的T细胞介导的抗白血病作用有助于提高患者的生存率，因为已有报道表明自体和T细胞耗竭的移植物与较高的复发率相关。allo
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HSCT在临床上的使用受合适的HLA匹配供体短缺的限制，并且与毒性和其他相关并发症有关。已有报道表明免疫应答导致正常组织损伤(例如，移植物抗宿主病(GVHD))。
[0007]微移植(输注非移植干细胞移植物)和/或非移植供体淋巴细胞输注已经研究作为AML患者的潜在治愈性治疗方法。已报道来自单个供体的动员PBSC的无关供体不匹配微移植为患者提供一些获益，但患者继续出现复发。(Punwani等人，2018,Leuk.Res.Rep.9:18
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20)。HLA不匹配的同种异体细胞疗法也已被研究用于使用部分匹配的动员外周血细胞治疗
AML。(Mohrbacher等人，2014,Blood 124:5944)。据报道，8名患者中有5名达到完全缓解/完全缓解伴有血液学不完全恢复(CR/Cri)持续3至10+个月，然而作者报道尽管移植部分匹配，但缓解并不如所希望的那么持久。
[0008]因此，仍需要开发靶向AML和其他恶性血液病的治疗，以实现该疾病的无复发清除。本领域还仍需要开发毒性较小的疗法以及使用现有的治疗方案改善患有AML(包括复发性/难治性AML、新发AML和治疗相关性AML)，以及其他恶性血液病(例如骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)和非霍奇金淋巴瘤(NHL))的患者的治疗结果。

技术实现思路

[0009]提供本
技术实现思路
以简化形式介绍选择的概念，这些概念将在以下的具体实施方式中进一步描述。本
技术实现思路
不旨在确定要求保护的主题的关键特征，也不旨在帮助确定要求保护的主题的范围。
[0010]本专利技术提供了用于改善患有急性髓性白血病(AML)或其他恶性血液病的患者的治疗结果的方法，该方法通过向需要治疗的患者施用化疗方案或其周期，然后向该患者施用固定剂量的扩增的干细胞产品，其中在无需匹配该扩增的干细胞产品的HLA类型与该患者的HLA类型的情况下进行施用。该扩增的干细胞产品是源自至少两个人类供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞的合并的基于细胞的产品，其中在无需与其他供体的HLA类型匹配并且无需与患者的HLA类型匹配的情况下，将来自供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞组合。该扩增的干细胞产品的T细胞和红细胞耗竭。
[0011]还提供了用于改善患有AML或其他恶性血液病的人类患者的治疗结果的方法，包括：(a)选择用于向患者施用的扩增的造血干细胞产品，其中该选择不考虑(即，无需匹配)扩增的干细胞产品的HLA类型或患者的HLA类型；(b)对患者实施化疗方案或其周期；和(c)向患者施用固定剂量的选定扩增的干细胞产品。该扩增的干细胞产品是源自至少两个人类供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞的合并的基于细胞的产品，其中在无需与其他供体的HLA类型匹配并且无需与患者的HLA类型匹配的情况下，将来自供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞组合。如上所述，该扩增的干细胞产品的T细胞和红细胞耗竭。
[0012]本专利技术进一步提供了用于治疗患有AML或其他恶性血液病的患者的方法，该方法通过向患者施用化疗方案或其周期，然后向该患者施用固定剂量的扩增的干细胞产品，其中在无需匹配该扩增的干细胞产品的HLA类型与该患者的HLA类型的情况下进行施用。该扩增的干细胞产品是源自至少两个人类供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞的合并的基于细胞的产品，其中在无需与其他供体的HLA类型匹配并且无需与患者的HLA类型匹配的情况下，将来自供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞组合。如上所述该扩增的干细胞产品的T细胞和红细胞耗竭。
[0013]在某些实施方案中，固定剂量的扩增的干细胞产品含有约50个至约4亿个活CD34+细胞。在某些实施方案中，固定剂量的扩增的干细胞产品含有约5000万个、约7500万个、约1亿个、约2亿个、约3亿个、或约4亿个活CD34+细胞。在一些实施方案中，扩增的干细胞产品被制备、冷冻保存并储存以供以后作为“现成”产品使用。冷冻保存的扩增的干细胞产品向患者施用之前解冻。
[0014]扩增的干细胞产品是至少两个扩增的造血干细胞群和/或至少两个扩增的造血干
细胞与祖细胞群的合并，其中每个细胞群源自单独的供体。在一些实施方案中，每个细胞群从单独的脐带血单元或胎盘血单元(即，从出生时不同的人)获得。合并中至少两个细胞群的HLA类型彼此不匹配。任选地，扩增的干细胞产品是扩增前合并的两个或更多个造血干细胞群或造血干细胞与祖细胞群的合并，然后该合并被扩增，或扩增后合并细胞群。任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】本发明的实施方案要求专有权或特权，其限定如下：1.一种改善患有急性髓性白血病(AML)的人类患者的治疗结果的方法，包括：对所述患者实施诱导化疗方案；在实施所述诱导方案后，向患者施用固定剂量的CD34+富集的、T细胞耗竭的、扩增的干细胞产品；其中所述扩增的干细胞产品包含源自于来自至少两个不同的人类供体的脐带血单元的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞，其中在无需与所述供体的HLA类型匹配并且无需与所述人类患者的HLA类型匹配的情况下选择所述脐带血单元；监测所述患者的状态以确定所述患者是否已经得以缓解；和如果所述患者未得以缓解，实施第二诱导化疗方案，然后向所述患者施用第二固定剂量的所述扩增的干细胞产品。2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括对已经得以缓解的患者实施巩固化疗方案，然后施用固定剂量的所述扩增的干细胞产品。3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的方法，其中在所述诱导化疗方案后约12至48小时，或优选约24至36小时施用每个剂量的所述扩增的干细胞产品。4.根据权利要求1所述的方法，其中在所述诱导化疗方案的组分及其活性代谢物已经从所述患者的血液中清除后，向所述患者施用每个剂量的所述扩增的干细胞产品。5.根据权利要求2所述的方法，其中在所述巩固化疗方案后约12至48小时，或优选约24至36小时施用所述剂量的所述扩增的干细胞产品。6.根据权利要求2所述的方法，其中在所述巩固化疗方案的组分及其活性代谢物已经从所述患者的血液中清除后，施用所述剂量的所述扩增的干细胞产品。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述诱导化疗方案包括施用阿糖胞苷和蒽环类药物的组合。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述蒽环类药物是柔红霉素或伊达比星。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述诱导方案是7+3方案。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述诱导化疗方案包括施用阿糖胞苷和柔红霉素。11.根据权利要求2所述的方法，其中所述巩固化疗方案包括施用中剂量或高剂量阿糖胞苷。12.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用补救化疗方案。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述补救化疗方案包括克拉屈滨、高剂量阿糖胞苷和G
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CSF(CLAG)或依托泊苷、阿糖胞苷和米托蒽醌(MEC)。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个固定剂量的所述扩增的干细胞产品包含约5000万个CD34+细胞至约4亿个CD34+细胞。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个固定剂量的所述扩增的干细胞产品包含约1亿个至约3亿个CD34+细胞。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：a.所述扩增的干细胞产品的每个固定剂量相同；b.在所述诱导化疗方案后施用的所述扩增的干细胞产品的每个固定剂量相同；或
c.在所述诱导化疗方案后施用的所述扩增的干细胞产品的每个固定剂量与在所述巩固化疗方案后施用的固定剂量不同。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的干细胞产品还包含冷冻保护剂。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的干细胞产品通过包括富集CD34+人脐带血干细胞和祖细胞以及用Notch激动剂扩增CD34+富集的人脐带血干细胞和祖细胞的步骤产生。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述Notch激动剂是与IgG的Fc部分融合的Delta的细胞外结构域(Delta
ext
‑
IgG
)。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的干细胞产品源自于来自至少四个不同的人类供体、来自至少六个不同的人类供体、或来自至少八个不同的人类供体的脐带血单元。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述扩增的干细胞产品在施用后第14天未瞬时植入所述患者体内。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述监测步骤包括通过形态确定患者是否具有＜5％骨髓母细胞。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述诱导方案后且在所述巩固方案前，所述患者未接受与患者的HLA类型至少部分匹配的脐带血单元。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述至少部分匹配的脐带血单元是自体移植物、单倍体相合移植物、匹配的相关供体移植物、匹配的无关供体移植物、或不匹配的无关供体移植物。25.一种改善患有恶性血液病的人类患者的治疗结果的方法，包括：...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：德韦拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：