纤维素-环糊精-姜黄素纳米晶体在治疗周围神经病方面的治疗潜力制造技术

本发明专利技术涉及一种复合物，包括：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纤维素
‑
环糊精
‑
姜黄素纳米晶体在治疗周围神经病方面的治疗潜力


[0001]本专利技术涉及治疗任何种类的周围神经病，特别是腓骨肌萎缩症1A型的领域。

技术介绍

[0002]周围神经受多种病理影响，周围神经病(PN)的病因很广泛：代谢紊乱、感染、毒素、身体损伤和基因突变等。腓骨肌萎缩症1A型(CMT1A)是最常见的遗传性周围神经病变。它的特征在于参与髓鞘维持的PMP22蛋白的过度表达。
[0003]目前，没有针对这种情况的药物治疗。因此，似乎需要迫切开发同时作用于不同病理生理方面的多靶点分子。

技术实现思路

[0004]近来人们对膳食抗氧化剂(如姜黄素)的作用方面产生了很大兴趣，这使得产生了很多的研究。由于其治疗特性，该分子长期以来一直用于亚洲医学。然而，它在肠道中不易被吸收，并且由于新陈代谢非常快而迅速降解。因此，需要非常高剂量的姜黄素才能获得治疗效果，但不能确定姜黄素到达靶器官。
[0005]姜黄素是从姜黄根中提取出的多酚。这种分子由于其抗炎性和抗菌性，长期以来一直用于亚洲医学。在治疗中使用姜黄素的一个主要障碍是其生物利用率很低，并且其代谢非常快。分子的生物利用度定义为给药剂量的分数或到达未改变的全身血流的药物形式释放的活性成分的分数以及进行该过程的速度。在消化吸收的情况下，姜黄素通过结合机制(葡萄糖醛酸结合物和硫酸盐)快速代谢。这些改性旨在使姜黄素的亲脂性降低，以便身体可以更快地消除它。肝脏是发生这些结合反应的主要器官。伴随结合，尤其是在静脉内给药的情况下，姜黄素会发生微粒体肝酶(还原酶)的反应。因此形成的代谢物主要是姜黄素的还原衍生物：二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素和六氢姜黄素。这些主要代谢物随后会发生结合反应以迅速消除或排泄。
[0006]本专利技术人开发了一种基于纤维素
‑
环糊精
‑
姜黄素纳米晶体(CNCs
‑
CD
‑
Cur或Nano
‑
Cur)的创新化合物来克服这一障碍。这种复合物大大提高了姜黄素的生物利用度，从而减少了产生尤其针对周围神经病的治疗效果所需的剂量。
[0007]迄今为止，临床上用于管理周围神经病的主要药理学方法是基于镇痛药和抗炎药的使用。在部分或完全切断神经的情况下，使用缝合或移植生物功能化或未生物功能化的神经导管的手术方法。然而，这些治疗策略的有效性仍然有限，并没有解决疾病的根源问题，而只是主要解决了疾病的病症。在遗传学周围神经病的情况下，缺乏药物的这种治疗是特别戏剧化的，因为它们是弥漫性的且一般出现在患者的生命初期。
[0008]本专利技术人开发的纤维素
‑
环糊精
‑
姜黄素纳米晶体构成了一种新的治疗方法，以克服姜黄素生物利用度低和周围神经病缺乏有效药物治疗的问题。
具体实施方式
[0009]腓骨肌萎缩症(CMT)是遗传性外周运动和感觉神经病的最常见形式。从流行病学的角度来看，CMT的总体流行率通常为1/2500。这些神经病是由编码负责维持髓鞘和/或轴突本身的蛋白质的基因突变引起的。CMT疾病是一种以腿部和足部肌肉极度虚弱和萎缩、步态异常、腱反射丧失和下肢麻木为特征的病症。CMT1A形式影响约30
‑
40％的CMT疾病患者。在这种神经病中，周围神经纤维的髓鞘丢失和/或畸形，其特征可能是上肢神经的运动神经传导速度下降<33
‑
38m/s。感觉症状通常不那么突出，可能很轻微。
[0010]许多研究表明姜黄素可改善遗传性动物模型的功能恢复(Khajavi et al.,2005,Khajavi et al.,2007,Okamoto et al.,2013)，自身免疫的动物模型的功能恢复(Han et al.,2014)，酒精中毒的动物模型的功能恢复(Kandhare et al.,2012,Kaur et al.,2017)，患有糖尿病的动物模型的功能恢复(Lv et al.,2018,Daugherty et al.,2018)，化学诱导的动物模型的功能恢复(Agthong et al.,2015,Al Moundhri et al.,2013)，以及患有创伤性神经病的动物模型的功能恢复(Liu et al.,2016；Mohammadi and Mahmoodi,2013)，创伤性神经病包括挤压、慢性收缩和完全神经横断。然而，这些研究中用到的剂量非常高，每天50至300mg/kg。
[0011]关于姜黄素的生物利用度，Wahlstrom和Blennow于1978年进行了一项初步研究，其中姜黄素以1g/kg的剂量给药于Sprague
‑
Dawley大鼠。在这项研究中，在大鼠血浆中观察到低含量的姜黄素。因此，后来对大鼠的研究确定姜黄素的口服生物利用度约为1％(Shoba et al.,1998,Yang et al.,2007)。因此，在人类中，必须给予非常高剂量的姜黄素(3.6g至12g)，但不会获得非常高的姜黄素血浆浓度(Sharma et al.,2004)。应该注意的是，在这些剂量下，没有报告提到对人体产生毒性作用(Sharma et al.,2004)。
[0012]姜黄素的有益特性受到其低溶解度(由于其疏水性)和低生物利用度以及导致从血液中快速消除的溶液不稳定性的阻碍(Sharma et al.,2004)。
[0013]在之前的一项研究中，专利技术人在创伤性坐骨神经损伤大鼠模型中表明，局部递送低剂量姜黄素并持续促进神经修复和功能恢复(Caillaud et al.,2018)。
[0014]已经开发了纳米技术方法，包括将姜黄素掺入或包封到脂质体、聚合物胶束、聚合物纳米粒子、纳米凝胶、纳米乳液、包合物、固体脂质纳米粒子、树枝状聚合物、植物体、介孔二氧化硅纳米粒子或金属纳米粒子中(Prasad et al.,2014)。所有这些纳米载体都能够提高姜黄素的生物利用度和有益效果。
[0015]相比之下，这些姜黄素相关纳米载体都没有在周围神经病上进行过测试。
[0016]专利技术人开发了能够特异性输送天然疏水化合物例如叶绿素衍生物或姜黄素以及siRNA的纳米生物材料。这种新的输送系统由纤维素纳米晶体(CNC)组成，它的优点是具有良好的机械阻力、液晶特性、特别高的表面积、良好的生物相容性、生物降解性和耐用性。通过对棉纤维进行酸水解获得纳米纤维，这些纳米纤维被定义为长为100
‑
200nm、宽10
‑
20nm和厚5
‑
10nm的细长纳米粒子。CNC表面的负电荷用于与阳离子
‑
β
‑
环糊精(CD)形成离子复合物，众所周知，阳离子
‑
β
‑
环糊精(CD)与宿主分子形成包合物。β
‑
CD是最常用的，因为它相对容易合成，成本低，并且可以装入其内腔中的大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一复合物，包括：
‑
纤维素纳米晶体；
‑
至少一个β
‑
环糊精分子；和
‑
至少一个姜黄素分子，用于治疗任何类型的周围神经病。2.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述周围神经病是腓骨肌萎缩症。3.根据权利要求1或2中任一项所述的复合物，其特征在于，所述周围神经病是腓骨肌萎缩症1A型。4.根据权利要求1所述的复合物，其特征在于，所述周围神经病与外伤有关。5.如前述权利要求中任一项所述的复合物用于如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述复合物适于以治疗有效量施用于受试者。6.如前述权利要求中任一项所述的复合物用于如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述治疗有效量为0.02至200mg/kg/天的姜黄素，特别是0.1至1mg/kg/天的姜黄素，更特别地在0.1至0.3mg/kg/天的姜黄...

【专利技术属性】
技术研发人员：马歇尔，
申请(专利权)人：利摩日大学，
类型：发明
国别省市：