甘草查耳酮B在制备预防和治疗NLRP3介导的疾病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供甘草查耳酮B在制备预防和治疗NLRP3介导的疾病的药物中的应用。LicoB是一种潜在且有效的NLRP3炎症小体抑制剂。我们的结果表明，LicoB直接与NEK7结合，干扰了NLRP3和NEK7之间的相互作用，从而抑制了NLRP3炎症小体的激活。此外，LicoB在NLRP3介导的疾病的几种小鼠模型中显示出显著的治疗效果，并且可能被开发为治疗NLRP3炎症小体相关炎症疾病的有希望的候选药物。希望的候选药物。

【技术实现步骤摘要】
甘草查耳酮B在制备预防和治疗NLRP3介导的疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医学和药物领域，涉及甘草查耳酮B(Licochalcone B)通过破坏NEK7
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NLRP3相互作用来特异性抑制NLRP3炎症小体以改善NLRP3介导的疾病的应用，特别涉及甘草查耳酮B在制备预防和治疗NLRP3介导的疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症小体主要是由受体蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis
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associated speck
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like protein，ASC)和半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1前体(pro
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caspase
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1)组成的多蛋白复合物；其中，核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)家族，含pyrin结构域的蛋白3(NLRP3)炎症小体是由NLR家族成员NLRP3、含有CARD蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和pro
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caspase
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1形成的蛋白复合物。激活后，NLRP3炎症小体介导caspase
‑
1的激活和随后的pro
‑
IL
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1β和pro
‑
IL
‑
18的裂解，导致促炎细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18的释放。最近的研究报道了neverinmitosisA(NIMA)相关激酶7(NEK7)可以直接与NLRP3结合，是NLRP3炎症小体激活所必需的。NLRP3炎症小体是最具特征性的炎症小体，它不仅可以被来自病原体的因子激活，还可以被来自环境或宿主的因子激活；因此，NLRP3炎症小体失调与多种人类疾病的发病机制有关。NLRP3基因中的几个突变可导致NLRP3炎症小体的自发激活，这对于冷热蛋白相关的自身炎症综合征(CAPS，一种罕见的遗传性自身炎症疾病)的发展至关重要。此外，NLRP3炎症小体还对一些宿主来源的危险信号作出反应，包括单钠尿酸盐晶体(MSU)、淀粉样物、胆固醇晶体、高糖、不饱和脂肪酸和神经酰胺。这些危险因素可能导致痛风、神经退行性疾病、动脉粥样硬化和NASH等多种慢性炎症性疾病的发展和恶化。因此，NLPR3炎症小体被认为是治疗炎症性疾病的潜在药物靶点。
[0003]近年来，一些小分子化合物，如曲尼司特、冬凌草甲素、MCC950、OLT1177、CY
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09、萝卜硫素、小豆蔻素、鼠尾草酚、脱氢木香内酯、刺甘草查尔酮和隐丹参酮，已被证明对NLRP3炎症小体活化具有潜在的抑制作用。上述化合物已在人类疾病的动物模型中进行了测试，并显示出潜在的治疗效果。在这些化合物中，MCC950是表征最好的NLRP3抑制剂，并在类风湿性关节炎的II期临床试验中进行了测试，但由于其应用导致肝毒性，因此没有进一步开发。萝卜硫素是一种在西兰花芽提取物中发现的异硫氰酸酯，已经在患有自闭症的人身上进行了测试，其毒性可以忽略不计。萝卜硫素已被证明可独立于Nrf2抑制NLRP1b、NLRP3、NAIP/NLRC4和AIM2炎症小体，因此它可能不是NLRP3炎症小体的特异性抑制剂。据报道，OLT1177(也称为dapansutrile)可特异性抑制NLRP3炎症小体，其在开放标签、概念验证、2a期试验中治疗痛风发作的安全性和有效性已得到证实。此外，OLT1177已在1B期试验中进行了测试，结果表明，使用OLT1177治疗14天在心力衰竭和射血分数降低的患者中是安全且耐受良好的。需要进一步的研究来确认OLT1177的临床潜力。总的来说，NLRP3炎症小体抑制剂在治疗NLRP3介导的疾病方面显示出巨大的潜力。
[0004]Licochalcone B(LicoB)是一种黄酮类生物活性成分，存在于甘草中；甘草(有“国
老”之称)是一种古老且广泛使用(补脾益气，清热解毒(解百毒)，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药)的传统中药。现代药理研究表明，LicoB具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用。LicoB已被证明可以通过抑制细胞凋亡、上调细胞外信号调节激酶(Erk)
‑
核因子红细胞相关因子2(Nrf2)来保护肝细胞免受酒精诱导的细胞损伤；以及显着抑制脂多糖(LPS)诱导的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达、一氧化氮(NO)产生以及肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)和单核细胞趋化蛋白1(MCP
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1)的表达。研究表明，LicoB能抑制黄嘌呤氧化酶系统中IL
‑
6、前列腺素E2(PGE2)和超氧阴离子的产生，对脂质过氧化有显着抑制作用，另外对清除2，2
′‑
azinobis
‑
(3
‑
ethylbenzthiazoline
‑
sulphonate)(ABTS)(+)和1,1
‑
Diphenyl
‑2‑
picrylhydrazyl radical2,2
‑
Diphenyl
‑1‑
(2,4,6
‑
trinitrophenyl)hydrazyl(DPPH)自由基具有较强的活性。尽管LicoB表现出明显的有益作用，但其潜在机制和直接靶点仍有待阐明。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供甘草查耳酮B(Licochalcone B)的医药新用途。
[0006]本专利技术所提供的甘草查耳酮B(Licochalcone B，LicoB)的医药新用途为甘草查耳酮B作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂的应用。
[0007]甘草查耳酮B，CAS号：58749
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23
‑
8，分子式为C
16
H
14
O5，英文名：Licochalcone B，化学结构式如下所示：
[0008][0009]本专利技术人发现LicoB对NLRP3炎症小体具有特异性抑制作用，能有效抑制NLRP3炎症小体的激活，可用于制备预防和治疗NLRP3介导的相关疾病的药物。
[0010]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了LicoB作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂的用途，或者，LicoB作为NLRP3炎症小体激活抑制剂的用途。
[0011]在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供了LicoB抑制经典和非经典NLRP3激活的用途。
[0012]具体地，LicoB抑制经典NLRP3炎症小体激动剂(如尼日利亚菌素、ATP、poly(I:C)或MSU)诱导的caspase
‑
1激活和IL
‑
1β分泌；
[0013]LicoB抑制非经典NLRP3炎症小体激活，即抑制Pam3CSK4引发的BMDM中LPS转染诱导的caspase
‑
1裂解和IL
‑
1β分泌，抑制由K...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.甘草查耳酮B作为NLRP3炎症小体特异性抑制剂的应用。2.甘草查耳酮B在制备预防和治疗NLRP3介导的疾病的药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述NLRP3介导的疾病为炎症性疾病。4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述NLRP3介导的疾病为痛风、神经退行性疾病、感染性炎症性疾病、神经性疾病及脑损伤、2型糖尿病、冷热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、动脉粥样硬化或非酒精性肝炎(NASH)中的一种或多种。5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的应用，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏兆方，湛小燕，肖小河，徐广，李强，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院第五医学中心，
类型：发明
国别省市：