一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用，所述的口服纳米粒子是由聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术是涉及一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用，属于药用纳米材料


技术介绍

[0002]难溶性药物因溶解度小，难以达到治疗所需的血药浓度和体内消除速度过快等因素导致其口服生物利用度较低。而口服纳米粒子可以改善难溶性药物的溶解性，是提高难溶性药物口服生物利用度的有效方法之一，但口服纳米粒子进入胃肠道时将面临如胃液和肠液的pH值、酶、盐类物质等复杂而严峻的生理环境的破坏影响，因此口服纳米粒子能在胃肠道生理环境下保持良好稳定性是其更好发挥潜在作用如黏液层穿越、口服吸收及提高生物利用度的前提。
[0003]虽然利用亲水性聚合物如透明质酸、壳聚糖及其衍生物等可以提高纳米粒子在体外的物理稳定性，但在胃肠道内，因受胃液和肠液中有机物和离子的影响，含上述聚阳离子或聚阴离子稳定剂的纳米粒子很容易发生聚集从而导致纳米粒子粒径增大，进而会影响纳米粒子在胃肠道内的稳定性和口服吸收及生物利用度。因此，本领域亟需研发在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，以利于其负载难溶药物穿越黏液层实现细胞顺利摄取，进而真正达到提高难溶药物口服生物利用度的目的。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的上述问题和需求，本专利技术的目的是提供一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子及其制备方法和应用。
[0005]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)依次按质量比为：1:(1～4):(0.02～0.10)采用改良的纳米沉淀法制备而得的平均粒径小于200nm的纳米粒子。
[0007]一种制备在胃肠道内稳定的口服纳米粒子的方法，为改良的纳米沉淀法，具体包括如下步骤：
[0008]a)取聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于有机溶剂中，制得溶液A；
[0009]b)取槐糖酯溶于去离子水中，制得溶液B；
[0010]c)取二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000溶于无水乙醇中，制得溶液C；
[0011]d)将溶液C加入已预热到60～70℃的溶液B中，搅拌，制得混合溶液D；
[0012]e)将溶液A滴加或倒入到混合溶液D中，搅拌，制得混合溶液E；
[0013]f)使混合溶液E旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液。
[0014]一种优选方案，所述方法还包括如下步骤：
[0015]g)向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥。
[0016]一种优选方案，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)选用乳酸与乙醇酸的摩尔比
值为50:50或75:25的酯封端规格。
[0017]一种优选方案，步骤a)中的有机溶剂选用乙腈或丙酮。
[0018]一种优选方案，溶液A中的聚乳酸-羟基乙酸共聚物的浓度为2～6mg
·
mL-1
。
[0019]一种优选方案，溶液B中的槐糖酯的浓度为2～10mg
·
mL-1
。
[0020]一种优选方案，溶液C中的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的浓度为8～12mg
·
mL-1
。
[0021]一种优选方案，混合溶液D中的槐糖酯与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为(25～50):1。
[0022]一种优选方案，混合溶液E中的有机溶剂与去离子水的体积比为1:1～1:5。
[0023]一种优选方案，所述冻干保护剂为甘露醇。
[0024]一种优选方案，冷冻干燥工艺为：向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂，添加含量为8～12wt％，先在-90℃～-70℃预冻1～3小时，然后在-50℃～-40℃及真空度＜100Pa下冻干45～50小时。
[0025]上述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子可用作口服难溶药物(如水飞蓟素)的载体。
[0026]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益技术效果：
[0027]1)因本专利技术所述的口服纳米粒子，是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)制备而得，因此具有可生物降解、无毒、生物相容性好的优点；
[0028]2)实验证明：本专利技术所述的口服纳米粒子在胃肠道中具有非常好的稳定性，可在模拟胃肠液中保持24小时以上不发生粒径增大的团聚现象，而由单一DSPE-PEG2000包覆的PLGA纳米粒及由磷脂Lipoid S100与槐糖脂共包覆的PLGA纳米粒均在模拟胃肠液中保持2小时就发生了粒径骤增的团聚现象，进一步说明本专利技术采用槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000共同包覆PLGA制备纳米粒子，产生了出乎意料的技术效果，即：获得了在胃肠道中非常稳定的口服纳米粒子；
[0029]3)实验还证明：采用本专利技术所述的口服纳米粒子包载口服难溶药物水飞蓟素时，与市售药物益肝灵相比，可使相对生物利用度达到236.89％，使口服难溶药物水飞蓟素的口服生物利用度得到了显著提高；
[0030]4)另外，本专利技术所述的口服纳米粒子的制备工艺简单，将油相滴加或倒入水相均可，无需调pH和后续离心或滤过，所得的纳米粒粒径较小(平均粒径<200nm)，易于实现工业化；
[0031]总之，本专利技术相对于现有技术，不仅产生了出乎意料的技术效果，而且获得了显著性进步，对解决口服难溶药物的口服生物利用度低的难题具有重要价值。
附图说明
[0032]图1为各组纳米粒子在模拟胃液中的粒径变化，其中：SP
D
Ns组为本专利技术实施例4所获得的纳米粒子，P
D
Ns组为对比例1所获得的纳米粒子，SP
L
Ns组为对比例2所获得的纳米粒子；
[0033]图2为各组纳米粒子在模拟肠液中的粒径变化，其中：SP
D
Ns组为本专利技术实施例4所
获得的纳米粒子，P
D
Ns组为对比例1所获得的纳米粒子，SP
L
Ns组为对比例2所获得的纳米粒子。
[0034]图3为本专利技术所述纳米粒子(SP
D
Ns)和市售益肝灵片(YGL)的血药浓度-时间曲线图。
[0035]图4为图3的局部放大图。
具体实施方式
[0036]下面结合实施例和对比例对本专利技术技术方案做进一步详细、完整地说明。
[0037]实施例1
[0038]a)称取65.4mg PLGA(75:25)，溶于16mL乙腈中，得到PLGA的浓度为4.1mg
·
mL-1
的溶液A；
[0039]b)称取236.6mg槐糖脂溶于47mL去离子水中，制得槐糖酯的浓度为5.0mg
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在胃肠道内稳定的口服纳米粒子，其特征在于：所述的口服纳米粒子是由聚乳酸-羟基乙酸共聚物与槐糖脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000依次按质量比为：1:(1～4):(0.02～0.10)采用改良的纳米沉淀法制备而得的平均粒径小于200nm的纳米粒子。2.一种制备权利要求1所述的在胃肠道内稳定的口服纳米粒子的方法，为改良的纳米沉淀法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：a)取聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制得溶液A；b)取槐糖酯溶于去离子水中，制得溶液B；c)取二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000溶于无水乙醇中，制得溶液C；d)将溶液C加入已预热到60～70℃的溶液B中，搅拌，制得混合溶液D；e)将溶液A滴加或倒入到混合溶液D中，搅拌，制得混合溶液E；f)使混合溶液E旋转蒸发挥去有机溶剂，即得均匀的胶体分散液。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：g)向步骤f)所得胶体分散液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥。4.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘颖，沈君怡，陈海珍，施江培，郭圣荣，冯年平，顾笑妍，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：