STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用，本发明专利技术提供了STAT6作为新靶点，在治疗肺上皮细胞铁死亡导致急性肺损伤药物开发中的应用，STAT6通过负性调控P53

【技术实现步骤摘要】
STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用，属于药物开发


技术介绍

[0002]急性肺损伤是临床上常见急危重症之一，以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理特征，临床上表现为进行性低氧血症、呼吸困难，如不能有效控制其症状，将演变为急性呼吸窘迫综合征甚至休克、多器官功能障碍或衰竭等。此外，急性肺损伤是许多疾病共同的病理反应，新型冠状病毒肺炎的发病机制与急性肺损伤的发生发展息息相关。目前临床上使用的治疗急性肺损伤的药物主要针对炎症反应失控，凝血纤溶异常等急性肺损伤发病机制进行开发，但是这些药物在II期或III期临床研究中被证明无法有效改善急性肺损伤患者的预后，即目前尚无能够有效治疗急性肺损伤的药物。
[0003]铁死亡是近年发现的一种新型的细胞死亡方式，与凋亡、坏死、细胞程序性死亡等细胞死亡方式不同，铁死亡是细胞内铁离子过载并依赖脂质过氧化，具体表现为细胞内ROS代谢、铁代谢、氨基酸和谷胱甘肽代谢障碍的一种细胞死亡方式。近年来有报道显示多种有害因素暴露循环系统内皮细胞后，可引起细胞内铁超载和氧化还原失衡，并诱导铁死亡(Ferroptosis)，这提示有害因素暴露导致呼吸系统疾病可能还存在新的损伤机制。最新研究显示铁死亡与肺部疾病包括急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等密切相关，但其具体作用机制尚未清楚。其中，急性肺损伤发病机制复杂，目前临床上尚无有效治疗急性肺损伤的药物。既往有关急性肺损伤的发病机制研究集中于自身免疫失衡以及巨噬细胞稳态失调等方面，针对肺上皮细胞铁死亡导致急性肺损伤的发病机制尚未清楚。有害因素暴露导致肺上皮细胞发生铁死亡，肺泡上皮完整性破坏，屏障功能下降，激活肺泡巨噬细胞及炎症反应链，引起肺损伤症状，目前临床上用于治疗急性肺损伤的药物集中于肺泡巨噬细胞及炎症反应链激活后的调控，而下调肺上皮细胞铁死亡，缓解急性肺损伤的药物开发以及临床用药尚未见报道。
[0004]信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族由多种转录因子组成，这些转录因子在细胞增殖、分化、凋亡和血管生成等生理过程的调控中起着复杂而重要的作用。STAT6在蛋白水平上经磷酸化后转录进核，激活下游细胞因子发挥一系列生物作用。近年有研究发现STAT6与多种疾病发生发展密切相关，如STAT6调节Th1/Th2细胞稳态防治慢性阻塞性疾病、哮喘等，但目前尚未有研究关注STAT6调控肺上皮细胞铁死亡缓解急性肺损伤，从而阻止疾病进一步发展的作用及效应机制。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种STAT6基因为靶点下调肺上皮细胞铁死亡
在开发缓解急性肺损伤药物中的应用。
[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用。
[0007]进一步地，所述的用于治疗急性肺损伤的药物是治疗由肺上皮细胞铁死亡导致的急性肺损伤。
[0008]进一步地，所述的急性肺损伤由吸入颗粒物、感染或放射性损伤导致。
[0009]进一步地，所述的用于治疗急性肺损伤的药物以STAT6基因为靶点，上调STAT6基因的表达。
[0010]进一步地，所述的治疗急性肺损伤的药物通过调控STAT6基因表达抑制肺上皮细胞铁死亡。
[0011]进一步地，所述的治疗急性肺损伤的药物通过调控STAT6基因表达下调SLC7A11表达抑制肺上皮细胞铁死亡。
[0012]进一步地，所述的治疗急性肺损伤的药物通过调控STAT6基因表达负性调控P53
‑
SLC7A11信号通路抑制肺上皮细胞铁死亡。
[0013]进一步地，所述的STAT6基因与CBP共同作用抑制P53
‑
SLC7A11信号通路抑制肺上皮细胞铁死亡。
[0014]本专利技术的第二个目的是提供一种所述的STAT6基因在制备调控上皮细胞铁死亡的药物中的应用。
[0015]本专利技术的有益效果是：
[0016]本专利技术公开提供了STAT6作为新靶点，在治疗肺上皮细胞铁死亡导致急性肺损伤药物开发中的应用，STAT6通过负性调控P53
‑
SLC7A11信号通路抑制肺上皮细胞铁死亡，缓解急性肺损伤；体内试验证明，当体内缺失STAT6时，在颗粒物、细菌脂多糖以及放射性射线所致的急性肺损伤模型中，肺上皮细胞氧化应激损伤及铁死亡水平加重；非暴露式气管灌注表达STAT6的慢病毒载体，小鼠肺部肺损伤症状得到缓解。本专利技术为治疗急性肺损伤的药物开发提供新靶点和新思路。
附图说明：
[0017]图1为本专利技术各组小鼠肺组织IHC染色结果；
[0018]图2为本专利技术各组小鼠肺组织Fe
2+
水平测定结果
[0019]图3为本专利技术各组小鼠肺组织H&E染色结果；
[0020]图4为本专利技术各组小鼠肺组织中GSH、MDA水平测定结果；
[0021]图5为本专利技术各组小鼠肺组织Western blot检测STAT6与铁死亡相关蛋白表达水平；
[0022]图6为本专利技术各组小鼠肺组织8
‑
oxo
‑
dG与PTGS
‑
2免疫组化染色结果；
[0023]图7为本专利技术WT、STAT6
cKO
小鼠肺组织H&E染色结果；
[0024]图8为本专利技术WT、STAT6
cKO
小鼠肺组织8
‑
oxo
‑
dG与PTGS
‑
2免疫组化染色结果；
[0025]图9为本专利技术WT、STAT6
cKO
小鼠肺组织GSH、MDA、Fe
2+
水平测定结果；
[0026]图10为本专利技术在HBE细胞中过表达或敲低STAT6，PTGS
‑
2免疫荧光染色结果；
[0027]图11为本专利技术在HBE细胞中过表达或敲低STAT6后，细胞中GSH、MDA、Fe
2+
水平测定
结果；
[0028]图12为本专利技术在小鼠中上调STAT6后肺组织H&E染色结果；
[0029]图13为本专利技术在小鼠中上调STAT6后肺组织IHC染色结果；
[0030]图14为本专利技术在小鼠中上调STAT6后肺灌洗液蛋白含量及肺组织中GSH、MDA、Fe
2+
水平测定结果；
[0031]图15为本专利技术在HBE细胞中过表达或敲低STAT6后Western blot检测铁死亡相关蛋白水平；
[0032]图16未本专利技术在HBE细胞中过表达或敲低STAT6后进行Q
‑
PCR检测P53
‑
SLC7A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种STAT6基因为靶点在制备用于治疗急性肺损伤的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的用于治疗急性肺损伤的药物是治疗由肺上皮细胞铁死亡导致的急性肺损伤。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的急性肺损伤由吸入颗粒物、感染或放射性损伤导致。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的用于治疗急性肺损伤的药物以STAT6基因为靶点，上调STAT6基因的表达。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的治疗急性肺损伤的药物通过调控STAT6基因表达抑制肺上皮细胞铁死亡。6.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶莎莎，李倩敏，杨友静，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：