一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于磁共振成像技术领域，公开了一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂及其制备和应用，其中，该靶向磁共振造影剂包括：成纤维细胞活化蛋白靶向分子和顺磁性离子螯合分子。本发明专利技术制备的磁共振造影剂具有靶向性高，成像时间窗口宽、造影性能好以及肿瘤普适性等优点，能有效提高肿瘤诊断效率和精准度。本发明专利技术还公开了所述靶向磁共振造影剂的制备方法，所述方法操作简单、步骤少、无污染、效率高。率高。率高。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂及其制备和应用


[0001]本专利技术属于磁共振成像
，涉及一种磁共振造影剂及其制备和应用，具体涉及一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂及其制备和应用。

技术介绍

[0002]磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)凭借其高分辨率、无组织穿透深度限制、无辐射等优势，可以提供三维、全方位、高清晰的组织结构信息，成为肿瘤诊断中不可或缺的重要辅助检查手段。磁共振造影剂作为磁共振影像检查的重要补充手段，通过改变组织内自由水的弛豫时间，增强肿瘤组织和周边正常组织间的对比度，有效提高肿瘤诊断效率和精准度。
[0003]目前临床上常用的磁共振造影剂主要为含钆的小分子配合物，如二乙基三胺五乙酸(DTPA)
‑
Gd和1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四羧酸(DOTA)
‑
Gd等，这类造影剂通过缩短水分子的纵向弛豫时间(T1)，使肿瘤组织相对正常组织信号变亮，但目前其也存在较多的局限性，例如弛豫率较低、成像时间窗口窄(易代谢、体内循环时间短)、肿瘤靶向性差等。此外，临床常用的马根维显为代表的阳性磁共振造影剂也存在代谢过快、靶向性差等问题。因此，开发肿瘤靶向性高的磁共振造影剂就显得尤为重要。

技术实现思路

[0004]成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast Activation Protein，FAP)是一种由760个氨基酸组成的II型跨膜糖蛋白，是丝氨酸蛋白酶家族的一员。FAP高表达于上皮来源肿瘤相关的间质成纤维细胞，而人体正常器官和组织仅只包含少量处于休止状态的成纤维细胞，基本检测不到FAP的表达。本专利技术以纤维细胞活化蛋白为靶点构建具有高靶向性等优异性能的磁共振造影剂，以期获得对肿瘤诊断更具特异性的试剂。
[0005]本专利技术的目的是为了克服现有磁共振造影剂靶向性差等缺点，提供一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白FAP靶向磁共振造影剂及其制备和应用。
[0006]为了实现上述目的或者其他目的，本专利技术是通过以下技术方案实现的，本专利技术提供一种肿瘤成纤维细胞活化蛋白FAP靶向磁共振造影剂，包括：
[0007]成纤维细胞活化蛋白靶向分子、磁共振成像离子和磁共振成像离子螯合分子。其中，成纤维细胞活化蛋白靶向分子和磁共振成像离子螯合分子通过酰胺化反应偶联即通过酰胺键偶联，所述磁共振成像离子与磁共振成像离子螯合分子通过配位反应结合。
[0008]所述成纤维细胞活化蛋白靶向分子为肿瘤成纤维细胞活化蛋白抑制剂分子。
[0009]所述磁共振成像离子为顺磁性金属离子，选自Gd
3+
、Mn
2+
、Fe
3+
、Cu
2+
、Ni
3+
中的一种或多种；
[0010]所述磁共振成像离子螯合分子为顺磁性金属离子螯合分子，选自DOTA、NOTA、DTPA、BOPTA、HPDO3A中的一种或几种。
[0011]本专利技术所述磁共振造影剂能够靶向肿瘤成纤维细胞活化蛋白。
[0012]本专利技术的另一种目的还在于提供一种成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂的用途，所述靶向造影剂应用于靶向与FAP相关的疾病或病症的磁共振成像诊断。
[0013]本专利技术另一目的是提供所述磁共振造影剂的治疗用途，通过载药或者载基因处理在进行显像实现病情监测后可进行靶向药物释放实现智能给药。
[0014]本专利技术另一目的是提供一种药物组合物，所述磁共振造影剂包含如上所述的磁共振造影剂，治疗药物，以及药学上可接受的载体、介质中的一种或几种。
[0015]本专利技术另一目的是提供所述磁共振造影剂的制备方法，所述方法包括以下制备步骤(示意图如图4所示)：
[0016]1)通过酰胺化反应将成纤维细胞活化蛋白靶向分子和磁共振成像离子螯合分子偶联；
[0017]2)将上述偶联物分子溶于水，加入磁共振成像离子，调整反应体系pH为弱酸性，使磁共振成像离子与磁共振成像离子螯合分子进行配位反应，即得到所述磁共振造影剂。
[0018]相对于现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0019]本专利技术的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂具有高靶向性和良好的生物相容性等特性，能有效解决目前临床磁共振造影剂存在的靶向性差等多种问题。
[0020]本专利技术的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂使用较低的造影剂量，即可获得增强诊断成像模式的图像质量。
[0021]本专利技术的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂具有成像时间窗口宽、造影性能好等优点，能有效提高肿瘤诊断效率和精准度。
[0022]本专利技术的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂具有广泛的普适性，可以用于多种肿瘤的靶向磁共振成像诊断，更好地服务于临床显像用于疾病诊断。
[0023]本专利技术的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂的制备方法，操作简单、步骤少、无污染、效率高；制备的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂具有稳定性高、安全性高等特点。
附图说明
[0024]图1为实施例1中制备而成的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂DOTA
Gd
‑
FAPI在1.5T磁场下的纵向弛豫率测试曲线图。
[0025]图2为实施例2中制备而成的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂NOTA
Gd
‑
FAPI在3.0T磁场下不同浓度的T1加权成像图。
[0026]图3为实施例1中制备而成的成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂DOTA
Gd
‑
FAPI在乳腺癌荷瘤小鼠上的成像效果。
[0027]图4为本专利技术成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂合成示意图。
具体实施方式
[0028]以下通过特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背
离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。需说明的是，在不冲突的情况下，以下实施例及实施例中的特征可以相互组合。还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
[0029]当实施例给出数值范围时，应理解，除非本专利技术另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本专利技术中使用的所有技术和科学术语与本
的技术人员对现有技术的掌握及本专利技术的记载，还可以使用与本专利技术实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本专利技术。
[0030]目前临床使用的磁共振造影剂的缺点是无靶向性。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磁共振造影剂，其特征在于，所述磁共振造影剂包括成纤维细胞活化蛋白靶向分子、磁共振成像离子和磁共振成像离子螯合分子。2.根据权利要求1所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述成纤维细胞活化蛋白靶向分子与磁共振成像离子螯合分子通过氨基与羧基反应形成的酰胺键偶联，所述磁共振成像离子与磁共振成像离子螯合分子通过配位反应结合；和/或，所述磁共振造影剂为肿瘤成纤维细胞活化蛋白靶向磁共振造影剂。3.根据权利要求1所述的磁共振造影剂，其特征在于，选自以下特征(1)～(3)中的一个或多个：(1)所述成纤维细胞活化蛋白靶向分子为FAPI，其结构如下所示：(2)所述磁共振成像离子为顺磁性金属离子，选自Gd
3+
、Mn
2+
、Fe
3+
、Cu
2+
、Ni
3+
中的一种或多种；(3)所述磁共振成像离子螯合分子为顺磁性金属离子螯合分子，选自DOTA、NOTA、DTPA、BOPTA、HPDO3A中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述顺磁性金属离子螯合分子选自以下结构中的一种或几种：5.根据权利要求1所述的磁共振造影剂，其特征在于，所述顺磁性金属离子由顺磁性金属盐提供，所述顺磁性金属盐包括氯化钆、硝酸钆、醋酸钆、氯化锰、硝酸锰、醋酸锰、氯化铁以及硝酸铁中的一种或多种。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的磁共振造影剂在制备与FAP相关的疾病或病症的磁共振造影产品或在制备预防和/或治疗与FAP相关的疾病或病症的药剂中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与FAP相关的疾病或病症选自癌症、炎症或纤维化疾病、组织重塑和瘢痕病。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兵波，杨维涛，徐琰，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：