α-鹅膏蕈碱及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α
‑
鹅膏蕈碱及其衍生物的合成方法


[0001]本专利技术涉及α
‑
鹅膏蕈碱及其衍生物的化学合成。本专利技术还涉及α
‑
鹅膏蕈碱合成的中间产物。

技术实现思路

[0002]本专利技术的目的是提供化学合成鹅膏蕈碱或其衍生物的手段和方法。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。
[0003]术语和定义
[0004]氨基酸序列从氨基到羧基末端给出。序列位置的大写字母是指单字母代码的L
‑
氨基酸(Stryer,Biochemistry,3
rd ed.p.21)。氨基酸序列位置的小写字母指相应的D
‑
或(2R)
‑
氨基酸。
[0005]在本说明书上下文中，术语“保护基”涉及共价连接到官能团(特别是本文所讨论的分子的羧酸部分、氨基部分或羟基部分)的部分，其可以选择性地连接到官能团并选择性地除去，而不影响保护基所连接的分子的碳主链的完整性或手性取向，也不裂解连接到与该分子连接的其它保护基的特定其它保护基。
[0006]在本说明书上下文中，术语“脱保护剂”涉及能够裂解某些保护基的试剂。技术人员能够根据保护基选择脱保护剂。可裂解保护基的条件构成脱保护剂，例如，如果保护基在酸性条件下可裂解，则脱保护剂是酸。
[0007]在本说明书上下文中，术语“预活化的羧基”涉及羧基部分反应成易于胺基亲核攻击的活性酯以形成肽键。
[0008]在本说明书上下文中，术语“预活化的氨基”涉及氨基反应成N
‑
三甲基硅基胺，其具有增加的亲核性以攻击羧酸部分，从而形成肽键。
[0009]现代保护基化学的综合综述，特别是当其涉及本文公开的化合物时，可在Peter G.M.Wuts,Greene
’
sProtective Groups in Organic Synthesis,5
th Edition,Wiley 2014中获得。
[0010]US 6,693,178 B2——“用于合成多糖、天然产物和组合库的保护基”和US 2016/0024143 A1——“脱保护方法”在此引入作为参考。
[0011]本文遵循有机化学标准惯例，通过该标准惯例，式中的非指定位置被认为是饱和碳。
[0012]本专利技术的第一方面涉及制备式(Iox)化合物的方法
[0013][0014]其中
[0015]a)式(IIox)化合物
[0016][0017]其中
[0018]X和Y是H，或
[0019]Y是OH且X是OR
PGP
，其中R
PGP
是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，最特别是苄基(Bn)，或
[0020]X和Y选自F、Cl、Br、和I，
[0021]特别是X和Y是H，或Y是OH且X是OR
PGP
，
[0022]Z和W是H，或
[0023]Z是OH且W是OR
PGOH
，其中R
PGOH
是羟基的保护基，特别是可用氟离子裂解的羟基保护基，更特别是TBS、TMS、TES、TBDPS、TIPS、或二硅氧烷，最特别是TBS，
[0024]在反应步骤(a1)中，与肽键形成试剂反应，
[0025]特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，
[0026]更特别是与HATU(六氟磷酸3
‑
氧化
‑1‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]‑
1H
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓)、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU反应，
[0027]并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去R
PGP
和/或R
PGOH
的脱保护剂反应，
[0028]或其中
[0029]b)式(II)化合物
[0030][0031]其中
[0032]X、Y、Z和W具有与上述相同的定义，
[0033]在反应步骤(a2)中，与肽键形成试剂反应，
[0034]特别是与HATU，
[0035]得到式(I)化合物
[0036][0037]其中在反应步骤(b2)中，硫原子随后被氧化，
[0038]i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，
[0039][0040]ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或
[0041]iii.用碘和氧；
[0042]并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去R
PGP
和/或R
PGOH
的脱保护剂反应，特别是与具有还原条件的R
PGP
和与具有氟离子的R
PGOH
，
[0043]得到特征在于(Iox)的化合物。
[0044]对于环化，化合物(II)或(IIox)的酰胺NH2不需要保护。没有保护基时没有观察到明显的副反应。
[0045]在某些实施方案中，用锰离子进行硫原子的氧化。在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用式(XXII)化合物与Mn(OTf)2和H2O2进行。
[0046][0047]在某些实施方案中，硫原子的化学选择性氧化使用PPO(过氧化邻苯二甲酰)、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰进行。PPO的制备描述于(S.Gan,J.Yin,Y.Yao,Y.Liu,D.Chang,D.Zhu,L.Shi,Org.Biomol.Chem.2017,15,2647
‑
2654)。
[0048]在某些实施方案中，硫原子的氧化用在异丙醇/乙醇(8:3)中的mCPBA(间氯过氧苯甲酸)进行。
[0049]在某些实施方案中，硫原子的氧化用氧氮杂环丙烷鎓盐进行，如(Rio etal.,Org.Lett.2007,9,12,2265
‑
2268)中所述。
[0050]在某些实施方案中，硫原子的氧化用非对映选择性试剂或简单地用氧或过氧化氢进行。
[0051]在某些实施方案中，硫原子的氧化用碘和氧进行。
[0052]第二方面涉及制备式(I)化合物的方法
[0053][0054]其中式(II)化合物
[0055][0056]其中
[0057]X和Y是H，或
[0058]Y是OH且X是OR
PGP
，其中R
PGP
是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，最特别是苄基或
[0059]X和Y选自F、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(Iox)化合物的方法其中a)式(IIox)化合物其中
·
X和Y是H，或Y是OH且X是OR
PGP
，其中R
PGP
是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，或X和Y选自F、Cl、Br、和I，特别是X和Y是H，或Y是OH且X是OR
PGP
，
·
Z和W是H，或Z是OH且W是OR
PGOH
，其中R
PGOH
是羟基的保护基，特别是可被氟离子裂解的羟基保护基，在反应步骤(a1)中，与肽键形成试剂反应，特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，更特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去R
PGP
和/或R
PGOH
的脱保护剂反应，或其中b)式(II)化合物
其中
·
X、Y、Z和W具有与上述相同的定义，在反应步骤(a2)中，与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，得到式(I)化合物其中在反应步骤(b2)中，硫原子随后被氧化，特别是i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或iii.用碘和氧；并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物与除去R
PGP
和/或R
PGOH
的脱保护剂反应，特别是与具有还原条件的R
PGP
和与具有氟离子的R
PGOH
，得到特征在于(Iox)的化合物。2.一种制备式(I)化合物的方法
其中式(II)化合物其中
·
X和Y是H，或Y是OH且X是OR
PGP
，其中R
PGP
是酚OH基团的保护基，特别是对酸或碱不稳定的酚OH保护基，更特别是在还原条件下可裂解的，或X和Y选自F、Cl、Br、和I，特别是X和Y是H，或Y是OH且X是OR
PGP
，
·
Z和W是H，或Z是OH且W是OR
PGOH
，其中R
PGOH
是羟基的保护基，特别是可被氟离子裂解的羟基保护基，在反应步骤(a)中，与肽键形成试剂反应，特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联剂，更特别是与HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，并且当Y是OH和/或Z是OH时，所述化合物在反应步骤(b)中与除去R
PGP
和/或R
PGOH
的脱保护剂反应，得到特征在于(I)的化合物。3.根据权利要求1或2的方法，其中式(III)化合物和式(IV)或(IVox)化合物
其中
‑
R
NHB
是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或氢解可裂解的氨基保护基，特别是Cbz，最特别是R
NHB
是Fmoc，
‑
W和X具有与权利要求1中所述相同的含义，其中在反应步骤(c)中，
·
将(IV)或(IVox)的氨基预活化，特别是用MSA，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)和(III)与肽键形成试剂反应，特别是与HATU，或
·
将(IV)或(IVox)的氨基预活化，特别是用MSA，并将化合物(III)的羧基预活化，特别是用O
‑
PFP酯、O
‑
PCP酯、或OSu酯，并将预活化的(IV)或预活化的(IVox)与预活化的(III)反应，并且在反应步骤(d)中，所述化合物与除去R
NHB
的脱保护剂反应，特别是如果R
NHB
是Fmoc则与碱反应，或者如果R
NHB
是Cbz则氢解反应，得到特征在于(II)或(IIox)的化合物。4.根据权利要求3的方法，其中式(IV)化合物其中
‑
R
COOX
是羧基保护基，特别是叔丁基，
‑
R
NHX
是氨基保护基，特别是Teoc或Fmoc，更特别是Teoc，
‑
X具有与权利要求1中所述相同的含义，其中在反应步骤(d2)中，硫原子随后被氧化，特别是i.用锰离子，更特别是所述化合物与式(XXII)化合物且与Mn(OTf)2和H2O2反应，ii.用PPO、过氧化二苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯或过氧化月桂酰；或iii.用碘和氧；
并且所述化合物与除去R
COOX
的脱保护剂反应，特别是与强酸，更特别是与TFA，并且用除去R
NHX
的脱保护剂，特别是在R
NHX
是Teoc的情况下用强酸，更特别是用TFA，或在R
NHX
是Fmoc的情况下用碱性条件，得到特征在于(IVox)的化合物。5.根据权利要求4的方法，其中式(V)化合物其中
‑
R
NHF
是氨基保护基，特别是氟离子或强酸、更特别是Teoc可裂解的氨基保护基，或可用碱性条件、更特别是Fmoc裂解的氨基保护基，
‑
R
COOA
是羧基保护基，特别是在强酸性条件下可裂解的羧基保护基，更特别是叔丁基，
‑
X具有与权利要求1中所述相同的含义，在反应步骤(e)中，与肽键形成试剂反应，特别是与选自碳二亚胺、咪唑啉鎓试剂、鏻盐、有机磷试剂、脲鎓盐、吡啶鎓试剂、和膦酸的偶联试剂，更特别是与T3P、HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，并且在反应步骤(f)中，所述化合物与除去R
NHF
和R
COOA
的脱保护剂反应，特别是与TFA，得到特征在于(IV)的化合物。6.根据权利要求5的方法，其中式(VI)化合物和式(VII)化合物其中
‑
R
NHA
是氨基保护基，特别是在酸性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Boc，
‑
R
COOA
、R
NHF
和X具有与权利要求1和5中所述相同的含义，其中在反应步骤(g)中，化合物(VI)是
·
用肽键形成试剂预活化，特别是用HATU、COMU、HBTU、TBTU、TOMBU、COMBU、或HCTU，然后与硅基化的化合物(VII)反应，或
·
如在OSu酯中预活化，然后与化合物(VII)反应，并且在反应步骤(h)中，所述化合物与除去R
NHA
的脱保护剂反应，特别是用酸性条件，得到特征在于(V)的化合物。7.根据权利要求6的方法，其中式(VIII)化合物和式(IX)化合物其中
‑
R
COOZ
是羧基保护基，特别是可用Zn，更特别是Tce裂解的羧基保护基，或R
COOZ
是H，
‑
R
COOA
、R
NHF
、R
NHA
和X具有与权利要求1、5和6中所述相同的含义，在反应步骤(i)中反应，且如果R
COOZ
是羧基保护基，则在反应步骤(j)中所述化合物与除去R
COOZ
的脱保护剂反应，特别是与Zn，得到特征在于(VI)的化合物。8.根据权利要求3的方法，其中式(X)化合物和式(XI)化合物和式(XII)化合物其中
‑
R
Pep
是活性酯，特别是O
‑
五氟苯酚或OSu酯，
‑
R
NHB
是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，在反应步骤(k)中进行固相肽合成反应，得到特征在于(III)的化合物。9.制备式(XIII)、(XIIIC)、(XIIIN)、或(XIIICN)化合物的方法
其中式(XIV)化合物其中
‑
R
COOS
是羧基保护基，特别是叔丁基，
‑
R
NHZ
是氨基保护基，特别是在碱性条件下可裂解的氨基保护基，更特别是Fmoc，或在还原条件下可裂解的氨基保护基，更特别是三氟乙酰基；在反应步骤(l)中，与氧化锇(IV)反应，特别是在CHCl3/H2O中，和任选地，在反应步骤(m)中，所述化合物与除去R
NHR
和/或R
COOS<...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛丽，
申请(专利权)人：纯生物有机有限公司，
类型：发明
国别省市：