具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物的应用制造技术

本发明专利技术提供具有α

【技术实现步骤摘要】
具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，更具体地，本专利技术涉及具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类糖苷酶抑制剂在防治糖尿病等疾病方面的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是由胰岛素分泌不足或人体无法有效利用胰岛素，导致高血糖的一种代谢性疾病，主要分为I型糖尿病，II型糖尿病和妊娠期糖尿病，尤其以II型糖尿病最为常见。糖尿病患者过高的血糖浓度，会增加心血管疾病的患病率，诱发慢性肾脏疾病，损伤神经或血管，引起眼部疾病或口腔健康问题等，极大地降低病人的生活质量。近年来，由于不健康的饮食和久坐不动的生活方式，糖尿病的患病率快速上升。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2019年全世界共有4.63亿糖尿病患者，其中1.164亿患者来自于中国，成为糖尿病第一大国。随着糖尿病患者的发病年龄日趋年轻化，危及生命的并发症愈发频繁，糖尿病已成为一个不可忽视的公共卫生问题。因此，加大力度进行糖尿病的基础研究具有战略意义。
[0003]目前，II型糖尿病的临床治疗药物的主要类别包括：
①
胰岛素及其类似物(赖脯胰岛素)；
②
双胍类糖尿病药物(二甲双胍、或苯乙双胍)；
③
磺酰脲类糖尿病药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮)；
④
α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物(阿卡波糖、伏格利波糖或米格列醇)；
⑤
胰岛素增敏剂(环格列酮、曲格列酮、罗格列酮、或吡格列酮)；/>⑥
醛糖还原酶抑制剂类药物(阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他)；
⑦
促胰岛素释放类药物(瑞格列奈或那格列奈)。
[0004]尽管已经开发了多种类的糖尿病治疗药物，但是，也有较多的负面因素制约着一些药物的应用。例如，研究发现胰高血糖素受体拮抗剂由于主要为钒类化合物，在骨骼、肾脏和肝脏易产生蓄积，并引起呕吐、脱水等不良反应。双胍类口服降血糖药(苯乙双胍和丁双胍)因其会导致乳酸性中毒而停止销售。
[0005]氨基寡糖类化合物—阿卡波糖是临床最常用的α-糖苷酶抑制剂，其不良反应主要是腹胀、肠鸣等。尽管一些具有α-糖苷酶抑制活性的氨基寡糖类化合物先后被报道，如isovalertatins、acarviostatins，但其体内疗效仍然有待提高。
[0006]因此，本领域还需要寻找新的具有更高生物安全性的糖苷酶抑制剂药物，以满足临床用药需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供具有糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类糖苷酶抑制剂在治疗糖尿病及相关代谢疾病中的应用。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供式(I)所示化合物或其药学上或食品中可接受的盐、异构体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前体，
[0009][0010]其中，n为1～5的正整数；
[0011]m、p或t独立地为0～10的正整数；
[0012]R1～R9中至少一个基团(如1～5个基团，更特别如1，2，3，4个)为-O-Z，所述Z为酰基；R1～R9中其余基团各自独立地选自：羟基、H、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素；
[0013]R1
’
～R9
’
，R1”～R9”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、H、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素；
[0014]Y2～Y4、Y6、Y8、Y9各自独立地选自：氧、氨基、硫；
[0015]X2～X6、X8、X9各自独立地选自：氧、硫。
[0016]在一个或多个实施方案中，n为1，2或3。
[0017]在一个或多个实施方案中，m为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选2、3、4、5。
[0018]在一个或多个实施方案中，p为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选0、1、2、3。
[0019]在一个或多个实施方案中，t为0～6的正整数，如0、1、2、3、4、5，优选0、1、2、3。
[0020]在一个或多个实施方案中，m为2，n为1，p为0或1，t为0。优选地，m为2，n为1，p为1，t为0。
[0021]在一个或多个实施方案中，所述的酰基包含2～8个碳原子；优选包含2～6个碳原子，如为2，3，4，5个碳原子；更优选地，所述的酰基包括：乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基。
[0022]在一个或多个实施方案中，所述的酰基为经取代或未经取代的酰基。所述取代基选自羟基、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素。
[0023]在一个或多个实施方案中，所述-O-Z在R3位。
[0024]在一个或多个实施方案中，所述的R1～R9中其余基团、R1
’
～R9
’
、R1”～R9”、Ra、Rb各自独立地选自：羟基、H、C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基、卤素。
[0025]在一个或多个实施方案中，R2和R8是C1-C2烷基。
[0026]在一个或多个实施方案中，R1、R4、R5-R7和R9各自独立地选自羟基、H、C1-C2烷基，优选羟基。
[0027]在一个或多个实施方案中，R1
’
～R9
’
、R1”～R9”、Ra、Rb各自独立地选自羟基、H、C1-C2烷基，优选羟基。
[0028]在一个或多个实施方案中，X2～X6、X8、X9为氧。
[0029]在一个或多个实施方案中，Y2～Y4、Y6、Y8、Y9为氧。
[0030]在一个或多个实施方案中，Z选自甲酰基、异丁酰基、未取代的正丁酰基、取代的2-丁酰基，所述取代基选自羟基、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素。
[0031]在一个或多个实施方案中，Z选自异丁酰基和C
1-C4烷基取代或未取代的2-丁酰基。
[0032]在一个或多个实施方案中，所述式(I)化合物选自：
[0033][0034]本专利技术还提供本文所述式(I)化合物或其药学上或食品中可接受的盐、异构体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前体在制备抑制糖苷酶活性，延缓胃肠道对碳水化合物的水解和吸收，降低餐后血糖浓度，或预防、缓解或治疗受益于血糖降低的疾病或病症的产品中的用途。
[0035]在一个或多个实施方案中，受益于血糖降低的疾病或病症包括：高血糖症、糖尿病及其并发症、高胰岛素血症、心血管病或糖代谢疾病。所述糖尿病优选II型糖尿病。
[0036]在一个或多个实施方案中，所述糖苷酶是α-糖苷酶，例如α-淀粉酶；所述碳水化合物是含α-糖苷键的碳水化合物，例如含α-1,4糖苷键的碳水化合物。
[0037]在一个或多个实施方案中，所述糖本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上或食品中可接受的盐、异构体、外消旋物、溶剂合物、水合物或前体在制备抑制糖苷酶活性，延缓胃肠道对碳水化合物的水解和吸收，降低餐后血糖浓度，或预防、缓解或治疗受益于血糖降低的疾病或病症的产品中的用途，其中，n为1～5的正整数；m、p或t独立地为0～10的正整数；R1～R9中至少一个基团(如1～5个基团，更特别如1，2，3，4个)为-O-Z，所述Z为酰基；R1～R9中其余基团各自独立地选自：羟基、H、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素；R1
’
～R9
’
，R1”～R9”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、H、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素；Y2～Y4、Y6、Y8、Y9各自独立地选自：氧、氨基、硫；X2～X6、X8、X9各自独立地选自：氧、硫。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，n为1，2或3，或m为0～6的正整数，或p为0～6的正整数，或t为0～6的正整数。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述酰基包含2～8个碳原子，或所述的酰基为取代或未取代的酰基，所述取代基选自羟基、C
1-C4烷基、C
2-C4链烯基、C
2-C4链炔基、卤素。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述-O-Z在R3位，所述的R1～R9中其余基团、R1
’
～R9
’
、R1”～R9”、Ra、Rb各自独立地选自：羟基、H、C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基、卤素。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，R2和R8是C1-C2烷基，R1、R4、R5-R7、R9、R1
’
～R9
’
、R1”～R9”、Ra、Rb各自独立地选自羟基、H、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，许建林，刘海利，刘志凤，
申请(专利权)人：中国科学院分子植物科学卓越创新中心，
类型：发明
国别省市：